2021 Fiscal Year Annual Research Report
脳出血の予後改善を企図した脂溶性ビタミン類強化補給の効果検証
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20H04126
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
香月 博志 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (40240733)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 脳神経疾患 / 脳卒中 / 脂溶性ビタミン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、有効な治療法の確立されていない脳出血（脳内出血）を対象とし、積極的な栄養学的介入によって予後改善をもたらす手法の提案につながる基礎知見を得ることを目指す。脳出血に伴って生じる機能障害・予後不良の主要因となる病理形成過程（主に好中球や単球／マクロファージの脳内浸潤とそれに付随する脳内の炎症応答ならびに神経軸索路損傷と神経脱落）を抑止することが期待される食事性成分として、脂溶性ビタミン類（ビタミンA、DおよびK）に焦点を当て、それらの治療的効用に関する科学的根拠を集積する。１）前年度の検討においてビタミンA（パルミチン酸レチノール）の強化補給が脳内出血病態を改善することを見出したのを受け、今年度はビタミンA構造類縁体の作用の解析を進めた。ビタミンA構造類縁体はマウスin vivo脳内出血モデルにおいてビタミンAと同様に運動機能改善効果や神経細胞保護効果を示した。また、新生仔ラット脳より作成した大脳皮質・線条体培養組織切片においてもビタミンA構造類縁体はビタミンAと同様の大脳皮質神経保護効果および線条体組織保護効果を示した。２）ビタミンK同族体のうち抗炎症作用等が報告されているメナキノン-4について、脳内出血病態に対する効果を検証した。メナキノン-4を脳内出血誘発3時間後から24時間間隔で計３回経口投与したところ、対照群と比較して有意な運動機能改善効果が認められた。一方で、出血誘発３日後における血腫内残存神経細胞数ならびに血腫周縁部の活性化グリア細胞数に対してメナキノン-4に有意な効果が認められなかったことから、ビタミンKがビタミンAとは異なる作用プロファイルをもって脳内出血病態を改善する可能性が示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ビタミンA構造類縁体についてin vivoおよびin vitroでの薬理作用解析が順調に進行し、脳内出血病態に対するビタミンA群化合物の治療効果について前年度の知見を補強するデータを集積できた。また、今年度から本格的に検討を開始したビタミンK群化合物については、メナキノン-4に運動機能改善効果を認めるなど、一定の成果を上げることができた。一方で予想外に、同化合物は血腫関連の組織学的指標には影響を与えておらず、ビタミンA群化合物とは異なる作用プロファイルに基づいて病態改善効果を発揮する可能性が明らかになった。各脂溶性ビタミン類の相加的・相乗的効果が期待できる知見としても興味深いものと言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
１）ビタミンA群化合物の作用検証：培養脳組織切片、および培養脳組織切片・HL60細胞共培養系を用いて、トロンビン誘発性の炎症応答や神経細胞死に対するビタミンAおよび関連化合物群の効果の比較検証を進める。トロンビン刺激後の脳組織内のCRBPやRALDH の発現変化についても併せてPCRやwestern blotにより検討する。また、RAR作動薬がミクログリア系BV-2細胞においてLPS誘発性のCXCL2発現を抑制することを既に報告しているが、本研究では刺激因子としてトロンビンも用い、BV-2細胞におけるビタミンA関連化合物群の作用を比較検証する。
２）ビタミンK群化合物の作用検証：ビタミンK群化合物は、脂溶性ビタミンでありながらも過剰症を引き起こさないという特徴があり、強化補給の用途に適している。加えてビタミンK2（メナキノン類）のうちメナキノン-4は抗炎症作用や核内受容体SXRを介した転写制御機能などの多様な作用が見出されているが、中枢神経系に対する作用については知見が乏しい。そこで、メナキノン-4を中心にビタミンK2強化補給の脳出血病態に対する効果について、前年度に引き続きin vivoおよびin vitro実験系を活用して解析する。特にin vivoでは、運動機能改善効果と密接に連関すると考えられる神経軸索線維束の構造・機能的健常性に対する作用に焦点を当てた解析を進める。
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[Journal Article] Modular head-mounted cortical imaging device for chronic monitoring of intrinsic signals in mice.2022
Author(s)
Guinto MC, Haruta M, Kurauchi Y, Saigo T, Kurasawa K, Ryu S, Ohta Y, Kawahara M, Takehara H, Tashiro H, Sasagawa K, Katsuki H, Ohta J.
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Journal Title
J Biomed Opt.
Volume: 27
Pages: 026501
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Treadmill Exercise During Cerebral Hypoperfusion Has Only Limited Effects on Cognitive Function in Middle-Aged Subcortical Ischemic Vascular Dementia Mice.2021
Author(s)
Ohtomo R, Ishikawa H, Kinoshita K, Chung KK, Hamanaka G, Ohtomo G, Takase H, Wrann CD, Katsuki H, Iwata A, Lok J, Lo EH, Arai K.
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Journal Title
Front Aging Neurosci.
Volume: 13
Pages: 756537
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Differential mode of cholesterol inclusion with 2-hydroxypropyl-cyclodextrins increases safety margin in treatment of Niemann-Pick disease type C.2021
Author(s)
Yamada Y, Ishitsuka Y, Kondo Y, Nakahara S, Nishiyama A, Takeo T, Nakagata N, Motoyama K, Higashi T, Arima H, Kamei S, Shuto T, Kai H, Hayashino Y, Sugita M, Kikuchi T, Hirata F, Miwa T, Takeda H, Orita Y, Seki T, Ohta T, Kurauchi Y, Katsuki H, Matsuo M, Higaki K, Ohno K, Matsumoto S, Era T, Irie T.
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Journal Title
Br J Pharmacol.
Volume: 178
Pages: 2727-2746
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Aromatic-Turmerone Analogs Protect Dopaminergic Neurons in Midbrain Slice Cultures through Their Neuroprotective Activities.2021
Author(s)
Hori Y, Tsutsumi R, Nasu K, Boateng A, Ashikari Y, Sugiura M, Nakajima M, Kurauchi Y, Hisatsune A, Katsuki H, Seki T.
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Journal Title
Cells.
Volume: 10
Pages: 1090
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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