Elucidation of novel physiological effects of amino acid signaling and its mediated lifespan extension and immune exhaust

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20H04135
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
• Research Institution: Doshisha University
• Principal Investigator: Kobayashi Akira 同志社大学, 生命医科学部, 教授 (50292214)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 和久 剛 同志社大学, 生命医科学部, 准教授 (40613584)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: アミノ酸 / アルギニン / 転写因子 / 腫瘍微小環境 / 腫瘍免疫 / NRF3 / mTORC1 / マクロピノサイトーシス

Outline of Final Research Achievements

In this investigation, we elucidated the mechanism of tumor growth regulated by the transcription factor NRF3. Our findings demonstrated that NRF3 activates the mTORC1 pathway by promoting transcription of genes such as RagC and SLC38A9, which are activated in response to decreased extracellular arginine levels. Furthermore, our results revealed that NRF3 triggers macropinocytosis by inducing RAB5 gene expression, enabling the uptake of extracellular nutrients such as arginine. Additionally, we observed that mTORC1 activation by NRF3 played a critical role in maintaining mitochondrial function. Remarkably, our syngenic mouse transplantation experiments provided evidence that these mechanisms might contribute to cancer immune evasion.

Free Research Field

腫瘍生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

がん細胞は高い増殖能を維持するために多量の栄養素を必要とするが、低栄養状態にあるがん微小環境でも適応できるように細胞内代謝を変化させている。このような栄養状態の感知や代謝変動を担う細胞内シグナルとしてmTORC1経路が知られているが、同経路の活性化を遺伝子発現という視点からの解析した報告例はほとんどない。そのような状況において、本研究の学術的意義は、転写制御を介した新たなmTORC1経路の活性化メカニズムと、NRF3がアルギニン量に応答する誘導型転写因子であるという発見にある。さらに社会的意義は、新たながん治療ターゲットとしてNRF3が有用であるという発見につながった点にある。