2020 Fiscal Year Annual Research Report
Development of a computational drug design method for targeting protein-protein interactions
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20H04280
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| Research Institution | Tokyo Institute of Technology |
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Principal Investigator |
大上 雅史 東京工業大学, 情報理工学院, 助教 (50743209)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 一樹 東京大学, アイソトープ総合センター, 特任助教 (90758301)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | ケモインフォマティクス / タンパク質間相互作用 / 医薬品設計 / 機械学習 / 高性能計算 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
タンパク質間相互作用 (PPI) を対象としたIT創薬手法の確立は、これまでに治療が叶わなかった疾病の根治や、創薬産業の加速に必須である。PPIを狙う創薬では、①未知のPPIの可能性が網羅的に調べられていないこと、②PPIを標的とする医薬品の計算設計技術がほとんど無いこと、の2点が大きな課題であった。今年度は、未知のPPIを標的とした薬剤分子の設計を可能にする計算技術の研究開発を目的とし、当初の計画に沿ってPPI予測技術の高度化ならびにPPI標的薬の設計指標として適切な指標の構築を行った。
PPI予測技術の高度化では、既存のMEGADOCKの並列化方式の改良や「富岳」スパコンを使った大規模計算のための実装評価を実施した。PPI標的薬剤の設計指標の構築では、既存の薬剤様指標であるQEDの数理モデルを参考に、PPI阻害化合物データベースであるiPPI-DBの収録化合物を用いたPPI阻害剤様指標QEPPIを新たに開発し、論文のプレプリント原稿をChemRxivに公開した。QEPPIによるPPI阻害化合物のスクリーニング性能はQEDやRule of Four指標を上回ることが確認されている。今後、タンパク質の構造情報からの示唆を加えるための手法の構築を行い、QEPPIと組合せた分子生成手法の開発を目指す。なお、予測された化合物の実験的確認を目的とする事前準備として、今年度はHTRF法によるPD-1/PD-L1 binding assay、MDM2/p53 binding assayのアッセイ系を準備した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
タンパク質間相互作用の阻害能を持つ化合物のスクリーニングに利用可能な指標であるQEPPIを新たに開発するなどの成果が得られており、おおむね計画通りに進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
タンパク質構造の情報も踏まえた分子生成モデルの検討を進める。QEPPIを評価値とする強化学習のように扱うか、あくまでQEPPIをSBDDの前段階のスクリーニングとして利用するかなど、検討事項を整えて効率的に比較検討を進める。
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