2022 Fiscal Year Annual Research Report
Construction of the pharmacophore model of antiprion compounds for development of a novel therapeutic agent
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20H04285
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
石川 岳志 鹿児島大学, 理工学域工学系, 教授 (80505909)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石橋 大輔 福岡大学, 薬学部, 教授 (10432973)
水田 賢志 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (50717618)
鎌足 雄司 岐阜大学, 糖鎖生命コア研究所, 助教 (70342772)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | プリオン病 / ドッキング計算 / 分子動力学計算 / ファーマコフォアモデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
プリオン病は、正常型プリオンタンパク質が異常型プリオンタンパク質へと構造変換することで発症する致死性の神経変性疾患で、現在のところ有効な治療薬は存在していない。本研究の目的は、抗プリオン効果を生み出す「ファーマコフォアモデル」を特定し、より効果の高い抗プリオン化合物を創出することである。
2020年度は、申請者独自のアイディアである「制限付きドッキング計算」を用いてファーマコフォアモデルの構築を試みたが、明確なモデル構築には至らなかった。2021年度は、タンパク質の構造変化を考慮できる分子動力学（MD）計算に基づいた新たなファーマコフォアモデル構築法を考案しそのためのプログラムを完成させた。最終年度である2022年度は、抗プリオン効果が確認されている複数の化合物に関して、我々の方法を適用し、本手法の有効性を検証した。
我々の新たな手法では、化合物を標的タンパク質から離れた様々な初期位置に配置し、高温でのMD計算を実行するが、まずは適切な初期位置の数と、温度の設定を検討した。GN8と呼ばれる抗プリオン化合物で検証を行ったところ、初期構造の数は26、温度設定は400Kが適切であると結論づけることができた。次に、GN8を含む6種の抗プリオン活性を有する化合物と活性を有さない3種の化合物に関して本手法を適用したところ、正常型プリオンタンパク質への結合親和性はGN8が最も高いという予測結果となった。また、アミノ酸ごとのコンタクト解析を行ったところ、NMR測定とも矛盾しない結果が得られ、本手法がファーマコフォアモデルの構築に有効であることが示唆された。
3名の分担研究者は、プリオン感染と自然免疫の関連性や、プリオン病と同じ神経変性疾患であるアルツハイマーへの薬剤の適用や、構造生物学的な手法に基づいた異常タンパク質の凝集機構の解明などを進めた。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Presentation] がんアジュバント薬の開発を指向したオートファジー阻害剤の創製研究2022
Author(s)
工藤優大, 藤田芽衣, 吉野雄太, 鎌足雄司, 田中義正, 石川岳志, 藤本直浩, 岡田卓哉, 豊岡尚樹, 遠藤智史, 五十里彰
Organizer
第21回・次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム2022
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