2021 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel cancer treatment to overcome acquired resistance mechanisms in synthetic lethal therapy targeting DNA repair
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20H04333
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
砂田 成章 順天堂大学, 健康総合科学先端研究機構, 特任助教 (70807677)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三木 義男 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (10281594)
下川 卓志 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 物理工学部, 研究統括(定常) (20608137)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 多剤併用 / 相乗効果 / DNA損傷修復 / 化合物スクリーニング / エトポシド / ステロイド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
PARP阻害剤をはじめとしたDNA損傷型抗がん剤に対し、がん細胞は非常に多様な機構により薬剤耐性を獲得、再発や転移を引き起こすことで治療を困難にしている。そのような耐性がんの克服法として、耐性獲得機構に依存しない経路を標的とした複数薬剤の併用によるシナジー効果（相乗効果）誘導戦略が挙げられる。
そこで我々は、DNA損傷レベル(DNA二本鎖切断; DSB)を指標に、DNA損傷修復をハイスループットにモニタリングするスクリーニングシステムを構築した。昨年度までに、当該システムを利用し、DNA損傷型抗がん剤と併用することで、相乗的にDNA損傷量を増加させ、細胞致死を促進させる低分子化合物の探索を実施した。そこで本年度は、シーズとして見出したエトポシド（Top2阻害剤）とMedroxyprogesterone Acetate（MPA）の併用相乗効果に関する機構解明に向け、さらに詳細な解析を進めた。
はじめに、様々なタイプのTop2阻害剤で当該効果を検証した。その結果、DNAの切断末端にTop2が共有結合した複合体Top2cc（Top2 covalent complex）を引き起こす阻害剤でのみ相乗効果が生じることを見出した。さらに、MPAの基本骨格であるステロイド化合物全般で、エトポシドとの併用により同様の相乗効果を引き起こすことを見出した。つまり、ステロイドのある機能によりエトポシドのTop2cc形成が促進されることが示唆された。
そこで、Top2cc形成の制御因子の一つである転写活性（A. Canela, Mol Cell 2019）を抑制したところ、上記相乗効果が低減することを見出した。したがって、ステロイドの機能の一つの転写調節機能が、Top2cc形成の制御に関わっていることが示唆される。今後、本結果に関する検証を実施する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
理由
本研究全体では、①化合物のスクリーニング、②合成致死/シナジー効果のメカニズム解析、③動物実験の流れを計画している。
本年度は、化合物スクリーニングにより見出したシーズに対するメカニズム解析を進めており、概ね完了しつつある。
さらに、スクリーニングにより副次的にDNA損傷性を有する化合物を見出し、新たな抗がん剤候補としての開発も進めている。
したがって、研究期間全体に対する達成度も順調、さらに計画外の波及効果も得られていると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、エトポシドとステロイド化合物の併用法に関する研究に絞って推進する。
これまでの進捗状況から立てた「ステロイドによる転写調節機能が、エトポシドによるDNA損傷性を増強する」という仮説に対する検証を実施する。
具体的に、ステロイドの転写活性部位とDNA損傷箇所領域の一致性を調べるため、ChIP-sequenceを実施する。さらに、in vivoでの効果を調べるため、マウス腫瘍移植モデルを用いた試験を進める。
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Research Products
(1 results)
