2022 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel cancer treatment to overcome acquired resistance mechanisms in synthetic lethal therapy targeting DNA repair
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20H04333
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
砂田 成章 順天堂大学, 健康総合科学先端研究機構, 特任助教 (70807677)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
下川 卓志 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 物理工学部, グループリーダー (20608137)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | DNA損傷修復 / エトポシド / ステロイド / 相乗効果 / 転写制御 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、がん細胞の化学療法耐性に対する克服を目指し、耐性獲得機構に依存しない経路の標的探索と臨床応用の検討を進めている。昨年度までに、トポイソメラーゼII阻害剤のエトポシド（ETP）に対し、DNA二本鎖切断（DSB）形成を相乗的に増加させる併用化合物として、ステロイドホルモンの一種のMedroxyprogesterone Acetate（MPA）を同定し、さらなる解析により、ステロイドの転写制御がDSB形成促進に関与していることが示唆された。
そこで本年度は、当該併用増感機序の検証を進めるため、ETPとMPAの併用により、DNAにおいて相乗的にDSBが形成される箇所の特徴を同定するため、γH2AX（DSBマーカー）を標的としたChIP-seq解析を実施した。現在も再現性の解析は進めているが、予備的な結果として、転写プロモーター領域および転写開始点の近傍でDSB形成が亢進していることを示すデータが得られた。したがって、ステロイドによる局所的な転写制御（ステロイドによる全RNA合成量の亢進は見られず）、とりわけ転写が活性化している部位で、ETPによりトラップされた共有結合性Top2（Top2 covalent complex; Top2cc）が、不可逆的なDSBに変換される作用機序が一連の解析から示唆された。
以上の結果から、本研究は、ETPとステロイド併用によるがん増感治療応用へ向けた基礎を築いた。今後は、in vivo解析による検証等を進め、より具体的な治療戦略の策定へ向けた研究開発が期待される。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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