Development of novel cancer treatment to overcome acquired resistance mechanisms in synthetic lethal therapy targeting DNA repair

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20H04333
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 63020:Radiation influence-related
• Research Institution: Juntendo University (2021-2022); Tokyo Medical and Dental University (2020)
• Principal Investigator: Sunada Shigeaki 順天堂大学, 健康総合科学先端研究機構, 特任助教 (70807677)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 下川 卓志 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 物理工学部, グループリーダー (20608137) ; 三木 義男 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (10281594)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 化合物スクリーニング / DNA二本鎖切断 / 化合物併用 / 相乗的抗腫瘍効果 / トポイソメラーゼII阻害剤 / ステロイド / PARP阻害剤 / Tioxolone

Outline of Final Research Achievements

In order to develop treatments to overcome the diverse mechanisms of acquired resistance found in cancer chemotherapy, we have explored the combination methods of compounds that exhibit synergistic anti-tumor effects. Our screening analysis based on cell proliferation and DNA damage formation identified Tioxolone (TIO) as a combination candidate for PARP inhibitors and Medroxyprogesterone Acetate (MPA) as a combination candidate for etoposide, respectively. Both combination methods caused synergistic anti-tumor effects through a pathway independent of DNA double-strand break (DSB) repair, and are expected to lead to the development of novel combination therapies that differ from conventional methods.

Free Research Field

DNA損傷修復、腫瘍生物学、創薬科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

DNA損傷を指標とした化合物スクリーニングは、化合物の多様性や標的を絞り込まない点で、未知のDNA損傷修復制御因子の探索に貢献し得る。例として、本研究で見出したETPとMPA併用による相乗効果の作用機序は、従来の機能ゲノミクススクリーニングでは見出すことが困難な現象であり、新たな戦略による治療法開発の展開が期待される。当該研究基盤をもとに探索研究を推し進めることで、多様かつ革新的なDNA損傷修復制御因子の発見が期待され、臨床応用はもちろんのこと、基礎研究におけるツール化合物創出等の波及効果も期待される。