2022 Fiscal Year Annual Research Report
放射線障害応答の多様性を規定する動的クロマチン制御を介したNAD代謝ネットワーク
| Project/Area Number |
20H04336
|
|---|
| Research Institution | Kyoto University |
|---|
Principal Investigator |
井倉 毅 京都大学, 生命科学研究科, 准教授 (70335686)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| Keywords | 線量率効果 / TIP60ヒストンアセチル化酵素 / NAD代謝 / ヒストンアセチル化 / ヒストンH2AX |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、デノボNAD合成酵素、NAD syn1が、クロマチンからTIP60によるH2AXのアセチル化依存的に損傷部位のクロマチンに取り込まれるヒストンH2AXに結合し、それに伴ってDNA損傷部位に集積することをクロマチン免疫沈降法によってすでに明らかにしている。この結果は、デノボNAD syn1が細胞核に存在することを示しているが、この酵素の多くは、細胞質に存在することが知られている。そこで、今回、ゲノム損傷ストレス応答における細胞核内でのこの酵素の役割を明らかにするためにこのNAD syn1遺伝子とNAD syn1の酵素活性を阻害した変異体遺伝子のそれぞれに、核移行シグナルであるNLSを付与して細胞に発現させて、細胞核内でのみNAD syn1の酵素活性を阻害した。その結果、PARP-1のポリADPリボシル化酵素活性の低下とクロマチンから放出されたH2AXのアセチル化依存的なDNA損傷部位への取り込み、およびDNA修復反応の低下が確認された。さらに興味深いことに、これらの細胞核内でのゲノム損傷ストレス応答への影響のみならず、細胞全体のエネルギー代謝の低下とそれに伴う細胞老化の加速と発がんのプロセスを示す足場非依存性のコロニー形成能の増大という予想外の結果が明らかになった。NLSを付与していないこれら遺伝子の発現細胞では、このような表現型は全く見られなかった。従って、これらの結果は、放射線によるゲノム損傷ストレス下ではNAD産生の場が、細胞質でのサルベージ経路依存から細胞核内でのデノボ経路依存に変遷し、NADが細胞核内で産生されるようになることがゲノム損傷ストレスによって誘発される細胞老化の異常加速とがん化の抑制に必要な新たなゲノム損傷応答であることを示唆している。
|
| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
|
Research Products
(7 results)
