2021 Fiscal Year Annual Research Report
Unraveling the principles of microbiota function for rationally-designed biotherapeutics
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20H05627
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
本田 賢也 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (60334231)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
Li Youxian 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 基礎科学特別研究員 (20840185) [Withdrawn]
寺嶋 秀騎 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 基礎科学特別研究員 (60912897)
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| Project Period (FY) |
2020-07-30 – 2026-03-31
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| Keywords | 腸内細菌 / 抗生物質耐性菌 / 大腸がん / 代謝疾患 / 百寿 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1.免疫疾患・ワクチン、2.多剤耐性菌感染、3.代謝疾患、4.がん、5.健康長寿、に焦点をあてて、常在細菌叢のなかでどの細菌メンバーが宿主に影響を与えるのかを明らかにする事を目的として研究を進めた。1. 免疫疾患・ワクチン：SARS-CoV2に対する抗体応答・ワクチンレスポンスを増強できる腸内細菌株の同定を目指した。そのため161名のSARS-CoV2回復者の便と血清を収集した。血清中のSARS-CoV2特異的抗体価と重症度に逆相関は見られなかった。一方、トリプシン分解に関わることが分かったParaprevotella clara 00502遺伝子ホモログを保持していると重度の下痢を起こしにくい事が明らかになった。２. 抗生物質耐性菌：健常者の便サンプルから、抗生物質耐性菌クレブシエラ菌に対して腸管定着除去に働く有益な細菌18菌株を同定した。更に18菌株は、グルコン酸の競合消費によって、クレジュシェラ除去に働くということが示唆されるデータを得た。3. 代謝疾患：低タンパク食によって、白色脂肪組織において、UCP-1陽性Beige細胞を強力に誘導することを見出したが、それが腸内細菌を介していることがわかった。マウス腸内細菌叢の中から単離した20菌株が、低タンパク食によるBeige誘導を十分に媒介できることが分かった。4. がん：大腸がん外科的切除標本の上皮層から単離した14菌株が、無菌APCf/f x KrasLSL-G12D x Cdx2-CreERT2マウスに投与すると大腸腫瘍を誘導することを見いだした。5. 健康長寿：百寿者の便サンプルから3-oxo-LCAやallo-iso-LCAといった特殊な胆汁酸を代謝合成する細菌を同定した。さらに、常在菌の遺伝子変異株作成のためのツールを開発し、5AR遺伝子が、allo-iso-LCA産生に関わることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1. 免疫疾患・ワクチン：ウイルスに対する抗体応答・ワクチンレスポンスを増強できる腸内細菌株の同定を目指した。そのため、161名のSARS-CoV2回復者の便と血清を収集した。しかし当初の予定と異なり、血清中のSARS-CoV2特異的抗体価と重症度に逆相関は見られなかった。そのため、別のアプローチとして、SARS-CoV2 mRNAワクチン接種者の便と血清を収集を開始した。これまでに約100名のサンプルを収集した。２. 抗生物質耐性菌：健常者の便サンプルから、抗生物質多剤耐性菌クレブシエラ菌に対して腸管定着防御・除去に働く有益な細菌として、37菌株を分離し、18菌株に絞り込んだ。更に18菌株は、グルコン酸の競合消費によって、クレジュシェラ除去に働くということが分かった。3. 代謝疾患：低タンパク食によって、白色脂肪組織において、UCP-1陽性Beige細胞を強力に誘導することを見出したが、それが腸内細菌を介してことがわかった。更にマウス腸内細菌叢の中から20菌株が、低タンパク食によるBeige誘導を十分に媒介できることが分かった。4. がん：大腸がん外科的切除標本の上皮層から単離した40菌株の内、14菌株が、無菌APCf/f x KrasLSL-G12D x Cdx2-CreERT2マウスに投与すると大腸腫瘍を誘導できることを見いだした。5. 健康長寿：百寿者の便サンプルから3-oxo-LCAやallo-iso-LCAといった特殊な胆汁酸を代謝合成する細菌を同定した。さらに、常在菌の遺伝子変異株作成のためのツールを開発し、5AR遺伝子が、allo-iso-LCA産生に関わることを明らかにし、論文として報告した。
以上、1．ワクチン応答を増強する細菌同定は、研究方法の修正が必要であったが、そのほかは概ね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
1. ワクチンレスポンス: SARS-CoV2 mRNAワクチン投与後のボランティアの便と血漿を収集し、高い抗体価を示す細菌叢の特徴を明らかにする。更に、その便から抗体レスポンスを増強する細菌の単離を目指す。
2. 抗生物質耐性菌: 健常者の便サンプルから、抗生物質多剤耐性菌クレブシエラ菌に対して腸管定着防御に働く18菌株を同定し、そのメカニズムとしてクルコン酸競合が考えられたので、更にその詳細を確認するとともに、クレブシェラが増加する疾患（炎症性腸疾患など）との関連性も調べる。
3. 代謝疾患:マウス腸内細菌叢の中から20菌株が、低タンパク食によるBeige誘導を十分に媒介できることが分かったので、そのメカニズムの詳細を明らかにする。
4. がん: APCf/f x KrasLSL-G12D x Cdx2-CreERT2マウスにおいて大腸腫瘍を誘導する14菌株を同定したので、その腫瘍誘導メカニズムを明らかにする。
5. 健康長寿: 百寿者便から単離したallo-iso-LCA産生菌はテストステロンの代謝も媒介することが分かったので、その代謝産物を明らかにすると同時に、宿主への影響を検討する。
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[Journal Article] Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians2021
Author(s)
Yuko Sato, Koji Atarashi, Damian R. Plichta, Yasumichi Arai, Satoshi Sasajima, SM. Kearney, Kozue Takeshita, AN. Skelly, Youxian Li, Takeshi Tanoue, Seiko Narushima, DR. Littman, MA. Fischbach, Y Uwamino, T Inoue, A Honda, Masahira Hattori, Tsuyoshi Murai, Ramnik J. Xavier, Nobuyoshi Hirose, Kenya Honda, et al.
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Journal Title
Nature
Volume: 599
Pages: 458～464
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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