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2020 Fiscal Year Annual Research Report

Regulatory roles of bioactive lipids driven by the phospholipase A2 family

Research Project

Project/Area Number 20H05691
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

村上 誠  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (60276607)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 山本 圭  徳島大学, 大学院社会産業理工学研究部(生物資源産業学域), 准教授 (30304504)
Project Period (FY) 2020-08-31 – 2025-03-31
Keywords脂質 / 酵素 / 生体分子 / 細胞・組織 / 遺伝子
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、研究代表者が世界に誇るPLA2分子群の遺伝子改変マウス群にリピドミクスを展開し、各酵素が関わる疾患における責任脂質を同定するとともに、ヒト疾患との相関性を検証する。更に分子・細胞レベルでの各酵素の機能や調節機構と照合することで、PLA2分子群を起点とした疾患固有の脂質代謝マップの総合的体系化を目指す。
1. 皮膚バリアの恒常性と疾患に関わる新規脂質経路:(1)PLA2G3はPGE2、PGF2aの産生を介して表皮バリアの恒常性に関わり、その破綻はアトピー性皮膚炎の増悪を引き起こすこと、(2)PLA2G2Fの一次産物であるリゾリン脂質P-LPEは皮膚において非酵素的に二次産物A-LPEに変換されること、(3) 乾癬で誘導されるPLA2G4Eは抗炎症性脂質NAEの産生に関わること、(4)強皮症において新規酵素ABHD12Bの発現が低下することを発見した。
2. アレルギー疾患と関連するPLA2脂質経路:マスト細胞のPLA2G3が線維芽細胞のLPA1受容体を介してマスト細胞の成熟を、線維芽細胞PLA2G12Aがマスト細胞の活性化を促進することを見出し、その分子機構の解明に取り組んだ。
3. 代謝・循環器疾患と関連するPLA2脂質経路:脂肪細胞ベージュ化に伴い発現誘導されるPLA2G2Eの機能を解析した。
4. PLA2の新しい動作原理の解明:sPLA2の標的基質としての腸内細菌叢と細胞外小胞(EV)に着目した。小腸のPLA2G2Aが腸内細菌叢の変容を介して二次的に免疫や代謝に影響を及ぼすこと、リンパ腫組織に誘導されるPLA2G10がEVの修飾を介してリンパ腫増悪に関わることを発見した。さらに、生体膜新陳代謝の新基軸としてリン脂質カタボリズムに着目し、鍵分子であるPNPLA7とPNPLA8の全身欠損マウスが呈する共通の代謝障害について解析を行った。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

新型コロナウイルスの世界的流行により、マウス飼育の制限、職員学生の入室制限、世界的な物流の停滞による試薬・器具・マウス等の入手遅延が重なり、研究費の一部を次年度に繰り越すこととなった。特にコンディショナル欠損マウスを用いる一部の研究項目については、組織特異的Creマウスの購入に際して業者の都合から半年以上も納品を待たされた系統や、動物飼育室への入室制限のため一時的に大規模繁殖を控えざるをえなかった系統があり、欠損マウスの繁殖・解析計画の変更を余儀なくされた。マウスの繁殖が停滞している間に新しい備品の購入や新しい研究手法の導入に取り組んだことで、今後の研究の加速化が見込まれる。

Strategy for Future Research Activity

1. 皮膚疾患と関連するPLA2脂質経路:前年度までの成果を継続展開するとともに、皮膚に固有に発現しているPLA2G4D、PLA2G4F、ABHD12Bの各欠損マウスの皮膚表現型の解析を実施する。ヒト皮膚疾患における各酵素の発現プロファイルを元に、PLA2G4Dについては乾癬、PLA2G4Fについては表皮修復、ABHD12Bについては強皮症に着目する。各欠損マウスの皮膚リピドミクスならびにリコンビナント酵素を用いた酵素活性評価系を展開し、各酵素が関わる脂質代謝を同定する。さらに、分担研究者と協力し、PLA2G2Fの二次産物A-LPEの生物活性の解明ならびに簡易検出法の開発を進める。
2. アレルギー疾患と関連するPLA2脂質経路:前年度までの解析を継続し、マスト細胞のPLA2G3と線維芽細胞のLPA1受容体によるマスト細胞の成熟促進機構、線維芽細胞のPLA2G12Aによるマスト細胞の活性化増強機構を解明する。マスト細胞に加えて、PLA2G3欠損マウスでは好塩基球と好酸球、PLA2G12A欠損マウスではTh17細胞が乱れており、これらを精査する。
3. 代謝・循環器疾患と関連するPLA2脂質経路: 脂肪細胞ベージュ化に伴い発現誘導されるPLA2G2Eの機能解析を継続するとともに、PLA2G2Fの膵β細胞における発現を検証する。更に、動脈硬化で誘導されるPLA2G3と病態の関わりについて、全身性及び細胞特異的(マクロファージ、血管内皮細胞)欠損マウスを用いて解析する。
4. PLA2の新しい動作原理の解明:sPLA2による腸内細菌叢の変容ならびに細胞外小胞の修飾について、現象の普遍化を目指す。更に、リゾホスホリパーゼPNPLA6, PNPLA7の組織特異的欠損マウスを用い、肝臓、筋肉、神経、網膜等における各酵素の役割を解析する。

  • Research Products

    (19 results)

All 2021 2020 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (6 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 4 results) Presentation (8 results) (of which Invited: 3 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results)

  • [Int'l Joint Research] ラバル大学(カナダ)

    • Country Name
      CANADA
    • Counterpart Institution
      ラバル大学
  • [Int'l Joint Research] アイオワ大学(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      アイオワ大学
  • [Journal Article] Positive and negative roles of lipids in mast cells and allergic responses2021

    • Author(s)
      Kitaura J, Murakami M.
    • Journal Title

      Curr Opin Immunol.

      Volume: 72 Pages: 186-195

    • DOI

      10.1016/j.coi.2021.06.001

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Coronavirus-specific antibody production in middle-aged mice requires phospholipase A2G2D2021

    • Author(s)
      Zheng J, Meyerholz D, Wong LR, Gelb MH, Murakami M, Perlman S.
    • Journal Title

      J Clin Invest.

      Volume: 131 Pages: e147201

    • DOI

      10.1172/JCI147201

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Mast cell-specific deletion of group III secreted phospholipase A2 impairs mast cell maturation and functions2021

    • Author(s)
      Taketomi Y, Endo Y, Higashi T, Murase R, Ono T, Taya C, Kobayashi T, Murakami M.
    • Journal Title

      Cells

      Volume: 10 Pages: 1691

    • DOI

      10.3390/cells10071691

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 脂質メディエーターによるマスト細胞とアレルギー炎症の制御2021

    • Author(s)
      村上誠
    • Journal Title

      アレルギーの臨床

      Volume: 41 Pages: 13-16

  • [Journal Article] Updating phospholipase A2 biology2020

    • Author(s)
      Murakami M, Sato H, Taketomi Y.
    • Journal Title

      Biomolecules

      Volume: 10 Pages: E1457

    • DOI

      10.3390/biom10101457

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Prostaglandin E2-EP4 axis promotes lipolysis and fibrosis in adipose tissue leading to ectopic fat deposition and insulin resistance2020

    • Author(s)
      Inazumi T, Yamada K, Shirata N, Sato H, Taketomi Y, Morita K, Hohjoh H, Tsuchiya S, Oniki K, Watanabe T, Sasaki Y, Oike Y, Ogata Y, Saruwatari J, Murakami M, Sugimoto Y.
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 33 Pages: 108265

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2020.108265

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 脂質代謝酵素PNPLA6は網膜の恒常性の維持に関与する2021

    • Author(s)
      小野喬、武富芳隆、徳岡涼美、小田吉哉、相原一、村上誠
    • Organizer
      第125回日本眼科学会
  • [Presentation] 脂質代謝酵素PNPLA6は網膜の恒常性の維持に関与する2021

    • Author(s)
      小野喬、武富芳隆、曽我朋義、徳岡涼美、小田吉哉、相原一、村上誠
    • Organizer
      第63回日本脂質生化学会
  • [Presentation] XIIA型分泌性ホスホリパーゼA2はTh17細胞の誘導を制御する2021

    • Author(s)
      望月茅可、武富芳隆、中嶋隆裕、遠藤裕介、村上誠
    • Organizer
      第63回日本脂質生化学会
  • [Presentation] ヒトとウシの乳汁中脂質プロファイル比較2021

    • Author(s)
      長崎祐樹、川井恵梨佳、田中充樹、戸田圭祐、津嘉山泉、川上祐生、高橋吉孝、岡﨑愉加、三木寿美、山本圭、村上誠、山本登志子
    • Organizer
      第63回日本脂質生化学会
  • [Presentation] 生理活性脂質リゾプラズマローゲンの機能の解明2021

    • Author(s)
      山本圭
    • Organizer
      第63回日本脂質生化学会
    • Invited
  • [Presentation] 皮膚バリア機能に関わる最新脂質研究:化粧品:医薬部外品開発への応用に向けて2021

    • Author(s)
      村上誠
    • Organizer
      情報機構セミナー
    • Invited
  • [Presentation] 深化するPLA2メタボローム研究2021

    • Author(s)
      村上誠
    • Organizer
      第183回脂質談話会
    • Invited
  • [Presentation] Radial glial secreted phospholipase A2 group V modulates LysoPtdGlc/GPR55-mediated axon guidance of nociceptive sensory afferents2021

    • Author(s)
      Adam T. Guy, Mariko Inoue, Yoshio Hirabayashi, Kei Yamamoto, Makoto Murakami, Hiroyuki Kamiguchi.
    • Organizer
      第43回日本神経科学大会
  • [Remarks] 東京大学医学部疾患生命工学センター 健康環境医工学部門 ホームページ

    • URL

      http://lmmhs.m.u-tokyo.ac.jp/

  • [Patent(Industrial Property Rights)] 脳血管障害を予防または治療するための組成物2021

    • Inventor(s)
      七田崇、村上誠
    • Industrial Property Rights Holder
      七田崇、村上誠
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2021-033733
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 多価不飽和脂肪酸及び/又はリゾリン脂質を表面に有する細胞外小胞2021

    • Inventor(s)
      幸谷愛、村上誠
    • Industrial Property Rights Holder
      幸谷愛、村上誠
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2021-121246

URL: 

Published: 2022-12-28  

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