2022 Fiscal Year Annual Research Report
Regulatory roles of bioactive lipids driven by the phospholipase A2 family
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20H05691
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
村上 誠 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (60276607)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 圭 徳島大学, 大学院社会産業理工学研究部(生物資源産業学域), 教授 (30304504)
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| Project Period (FY) |
2020-08-31 – 2025-03-31
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| Keywords | 脂質 / 酵素 / 生体分子 / 細胞・組織 / 遺伝子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、研究代表者が世界に誇るPLA2分子群の遺伝子改変マウス群にリピドミクスを展開し、各酵素が関わる疾患における責任脂質を同定するとともに、ヒト疾患との相関性を検証する。更に分子・細胞レベルでの各酵素の機能や調節機構と照合することで、PLA2分子群を起点とした疾患固有の脂質代謝マップの総合的体系化を目指す。
1. 皮膚バリアの恒常性と疾患に関わる新規脂質経路：(1)PLA2G3はPGE2、PGF2aの産生を介して表皮バリアの恒常性に関わり、その欠損はアトピー性皮膚炎を増悪し皮膚細菌叢の変容を招くこと、(2)PLA2G2Fの直接産物であるP-LPEは痒みを増悪するのに対し、二次産物であるA-LPEは皮膚創傷治癒を促進すること、(3)皮膚のcPLA2群のうち、PLA2G4Dは乾癬抑制、PLA2G4Fは創傷治癒に関わること、(4) ABHD12Bは皮膚線維化の抑制に関与すること、等を明らかにした。
2. 免疫アレルギー疾患と関連するPLA2脂質経路：マスト細胞のPLA2G3がマスト細胞成熟、好酸球のPLA2G3が好酸球遊走、線維芽細胞のPLA2G12Aがマスト細胞活性化、T細胞のPLA2G12AがTh17誘導を促進することを見出し、リゾリン脂質シグナルの関与を中心に分子機構の解析を進めた。
3. 代謝・循環器疾患と関連するPLA2脂質経路：褐色脂肪細胞のPLA2G2Eによる熱産生の制御、大腸のPLA2G10及び皮膚PLA2G3による全身代謝の調節について解析を進めた。
4. PLA2による生体膜環境整備：リゾホスホリパーゼPNPLA6/PNPLA7の組織特異的欠損マウスを駆使し、リン脂質新陳代謝の乱れが肝臓、骨格筋、網膜、神経系の変性を導くメカニズムを解析した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
分泌性sPLA2による細胞外小胞の修飾および腸内細菌叢の制御について、複数の系を展開することによりその普遍性を証明できた。シングル細胞トランスクリプトーム、ノンターゲットリピドミクス、脂質イメージング解析を展開することにより、新しいPLA2脂質ネットワークを複数同定することができた。肝臓におけるPNPLA7の役割に加えて、外部グループとの強固な連携により、PLA2G2Eによる脳梗塞の保護、PLA2G12AによるTh17細胞の誘導など、PLA2の新機能を論文発表することができた。さらに現在、３つの論文（PLA2G3によるマスト細胞の成熟、PLA2G10による腸内細菌叢の制御、PNPLA6による網膜恒常性の維持）が投稿リバイス中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
1. 皮膚疾患と関連するPLA2脂質経路： 皮膚特異的PLA2G3欠損マウスのシングル細胞トランスクリプトーム解析で変容が見られた末梢グリア細胞について、アトピー皮膚炎との関連を解析する。分担研究者と協力し、PLA2G2Fの二次産物A-LPEによる皮膚創傷治癒ならびに合成誘導体の開発を進める。さらに、皮膚に固有に発現しているPLA2G4D、PLA2G4F、ABHD12Bの各欠損マウスの表現型の解析を推進し、各酵素が関わる脂質代謝を同定する。
2. 免疫アレルギー疾患と関連するPLA2脂質経路：これまでの解析を継続し、PLA2G3とPLA2G12Aによるマスト細胞、好酸球、好塩基球、T細胞の制御機構を解明する。さらに、これらのsPLA2に対するモノクローナル抗体を調整し、疾患モデルの治療効果を検討する。
3. 代謝・循環器疾患と関連するPLA2脂質経路： 脂肪細胞ベージュ化に伴い発現誘導されるPLA2G2Eの機能、皮膚のPLA2G3と大腸のPLA2G10による遠隔臓器からの代謝調節の全体像を明らかにする。
4. PLA2の新しい動作原理の解明：リゾホスホリパーゼPNPLA6, PNPLA7の組織特異的欠損マウスを用い、筋肉、網膜、神経系における両酵素の役割を明らかにするとともに、免疫系における役割についても解析を行う。
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| Remarks |
受賞
Outstanding Achievement Award, Eicosanoid Research Foundation. 2022. 10. 29.
文部科学大臣表彰 研究開発部門. 2023. 4. 15.
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[Journal Article] Malabaricone C derived from nutmeg inhibits arachidonate 5-lipoxygenase activity and ameliorates psoriasis-like skin inflammation in mice.2023
Author(s)
Tsukayama I, Kawakami Y, Tamenobu A, Toda K, Maruoka S, Nagasaki Y, Mori Y, Sawazumi R, Okamoto K, Kanzaki K, Ito H, Takahashi Y, Miki Y, Yamamoto K, Murakami M, Suzuki-Yamamoto T.
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Journal Title
Free Radic Biol Med.
Volume: 193
Pages: 1-8
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Hypercholesterolemic dysregulation of calpain in lymphatic endothelial cells interferes with regulatory T-Cell stability and trafficking.2023
Author(s)
Miyazaki T, Taketomi Y, Higashi T, Ohtaki H, Takaki T, Ohnishi K, Hosonuma M, Kono N, Akasu R, Haraguchi S, Kim-Kaneyama JR, Otsu K, Arai H, Murakami M, Miyazaki A.
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Journal Title
Arterioscler Thromb Vasc Biol.
Volume: 43
Pages: e66-e82
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Hepatic phosphatidylcholine catabolism driven by PNPLA7 and PNPLA8 supplies endogenous choline to replenish the methionine cycle with methyl groups.2023
Author(s)
Hirabayashi T, Kawaguchi M, Harada S, Mouri M, Takamiya R, Miki Y, Sato H, Taketomi Y, Yokoyama K, Kobayashi T, Tokuoka SM, Kita Y, Yoda E, Hara S, Mikami K, Nishito Y, Kikuchi N, Nakata R, Kaneko M, Kiyonari H, Kasahara K, Aiba T, Ikeda K, Soga T, Kurano M, Yatomi Y, Murakami M.
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Journal Title
Cell Reports
Volume: 42
Pages: 111940
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] PLAAT1 deficiency alleviates high-fat diet-induced hepatic lipid accumulation in mice.2023
Author(s)
Rahman SMK, Sasaki S, Uyama T, Hussain Z, Sikder MM, Saiga H, Ohmura-Hoshino M, Ohta KI, Miki Y, Hoshino K, Ueno M, Murakami M, Ueda N.
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Journal Title
FASEB Journal
Volume: 37
Pages: e23032
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] PLA2G2E-mediated lipid metabolism triggers brain-autonomous neural repair after ischemic stroke.2023
Author(s)
Nakamura A, Sakai S, Taketomi Y, Tsuyama J, Miki Y, Hara Y, Arai N, Sugiura Y, Kawaji H, Murakami M, Shichita T.
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Journal Title
Neuron
Volume: 111
Pages: 2995-3010.e9
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] 1-Oleoyl-lysophosphatidylethanolamine stimulates RORγt activity in TH17 cells.2023
Author(s)
Endo Y, Kanno T, Nakajima T, Ikeda K, Taketomi Y, Yokoyama S, Sasamoto S, Asou HK, Miyako K, Hasegawa Y, Kawashima Y, Ohara O, Murakami M, Nakayama T.
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Journal Title
Science Immunology
Volume: 8
Pages: eadd4346
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Lysophospholipase D from Thermocrispum limits psoriatic inflammation by hydrolyzing epidermal lysoplasmalogen produced by group IIF secreted phospholipase A2.2023
Author(s)
Hakoi H, Miki Y, Nomura S, Nakajima K, Terashima-Murase C, Takeichi T, Sano S, Akiyama M, Sakasegawa SI, Murakami M, Yamamoto K.
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Journal Title
Biochimie
Volume: 215
Pages: 75-87
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Lipid profiling reveals the presence of unique lipid mediators in human milk from healthy and mastitic subjects.2022
Author(s)
Nagasaki Y, Kawai E, Maruoka S, Osumi M, Tsukayama I, Kawakami Y, Takahashi Y, Okazaki Y, Miki Y, Taketomi Y, Yamamoto K, Murakami M, Suzuki-Yamamoto T.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun.
Volume: 630
Pages: 84-91
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Phospholipase A and acyltransferase PLLAT1欠損は肥満および脂肪肝を改善する2023
Author(s)
佐々木すみれ, S.M. Khaledur Rahman, 宇山徹, Zahir Hussain, Mamun Sikder Mohammad, 財賀大行, 太田健一, 三木寿美, 星野克明, 上野正樹, 村上誠, 上田夏生
Organizer
第65回日本脂質生化学会
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