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2022 Fiscal Year Annual Research Report

筋強直性ジストロフィーの病態解明と症状改善薬の開発

Research Project

Project/Area Number 20J00520
Research InstitutionInstitute of Physical and Chemical Research

Principal Investigator

朝光 世煌  国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 特別研究員(PD)

Project Period (FY) 2020-04-24 – 2023-03-31
Keywords神経科学 / 筋強直性ジストロフィー1型 / トリプレットリピート病 / ポリアミド薬剤
Outline of Annual Research Achievements

筋強直性ジストロフィー1型(Myotonic Dystrophy type 1、以下DM1)は、難病指定された遺伝子疾患であり、進行性の筋強直・筋委縮・筋力低下を引き起こす。一方でDM1は全身性疾患として知られ、深刻な中枢神経変性・耐糖能異常(糖尿病)などの病態を示し、これらの合併症が患者のQOLの低下・生存率低下を促進させる。本研究課題では、DM1の特徴である多臓器不全による全身症状のうち、中枢神経疾患に着目した病態分子基盤の解明と、疾患ゲノム領域 (CTGリピート配列) に特異的に結合する新規合成分子 (以下、PIP薬剤) の症状改善効果について患者由来神経細胞および疾患モデルマウスを用いて検討する。
本年度は、昨年度に引き続きDM1疾患モデルマウスを用いた解析を行った。具体的には通常リピート (CUG10リピート)と患者リピート (CUG300リピート)を発現できるアデノ随伴ウイルスを海馬CA1領域に感染させたマウスを用意し、PIP薬剤を脳内投与した際の薬理効果を解析した。適切な量のPIP薬剤の投与により、海馬CA1領域におけるCUG300リピートの発現減少が観測され、CUG300リピートの発現により誘導される神経細胞死を有意に改善できることが分かった。さらに電気生理・行動試験解析の結果、CUG300リピートの発現で再現された疾患様神経機能異常・行動異常が部分的に回復することを確認できた。これらの結果は、異常伸長したCTGリピートゲノム部位に特異的かつ直接作用することで異常CUG RNAの発現を減少させる薬理機構が、DM1を初めとする多くのリピート伸長病の治療薬開発に有用であることを示している。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (6 results)

All 2023 2022 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (2 results) Presentation (3 results)

  • [Int'l Joint Research] University of Oxford(英国)

    • Country Name
      UNITED KINGDOM
    • Counterpart Institution
      University of Oxford
  • [Journal Article] RNA G-quadruplex organizes stress granule assembly through DNAPTP6 in neurons2023

    • Author(s)
      Asamitsu Sefan、Yabuki Yasushi、Matsuo Kazuya、Kawasaki Moe、Hirose Yuki、Kashiwazaki Gengo、Chandran Anandhakumar、Bando Toshikazu、Wang Dan Ohtan、Sugiyama Hiroshi、Shioda Norifumi
    • Journal Title

      Science Advances

      Volume: 9 Pages: ade2035

    • DOI

      10.1126/sciadv.ade2035

  • [Journal Article] Small molecule-based detection of non-canonical RNA G-quadruplex structures that modulate protein translation2022

    • Author(s)
      Katsuda Yousuke、Sato Shin-ichi、Inoue Maimi、Tsugawa Hisashi、Kamura Takuto、Kida Tomoki、Matsumoto Rio、Asamitsu Sefan、Shioda Norifumi、Shiroto Shuhei、Oosawatsu Yoshiki、Yatsuzuka Kenji、Kitamura Yusuke、Hagihara Masaki、Ihara Toshihiro、Uesugi Motonari
    • Journal Title

      Nucleic Acids Research

      Volume: 50 Pages: 8143~8153

    • DOI

      10.1093/nar/gkac580

  • [Presentation] Toward elucidating roles for RNA G-quadruplexes in neurons2022

    • Author(s)
      Sefan Asamitsu
    • Organizer
      8th International Meeting on Quadruplex Nucleic Acids
  • [Presentation] 神経細胞におけるグアニン四重鎖の役割2022

    • Author(s)
      朝光 世煌
    • Organizer
      FIBER 核酸化学ユニバースRising Stars
  • [Presentation] RNA G-quadruplex organizes stress granule assembly through DNAPTP6 in neurons2022

    • Author(s)
      Sefan Asamitsu
    • Organizer
      Functional Genomics in Future

URL: 

Published: 2023-12-25  

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