アルツハイマー病におけるstress granule制御に関わる新規分子の解明

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20J13728
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 田中 ひかり 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教
• Project Period (FY): 2020-04-24 – 2022-03-31
• Keywords: 超早期アルツハイマー病態 / ミススプライシング / プロテオーム解析

Outline of Annual Research Achievements

前年度ではアルツハイマー病態超早期でスプライシング異常が確認されたタンパク(以下Protein X)の存在、そのExon欠損による局在変化及びRNA顆粒への影響の可能性を報告した。一方でミススプライスの有無に関わらず、Protein X自体の機能は未だ解明されていなかったため、本年度ではこのProtein X FLのさらなる機能解析を行なった。
手法としては、研究代表者がこれまでにも先行研究で用いてきた網羅的なタンパクの質量分析法を行うこととした。具体的にはEGFP蛍光タグを付加したProtein XをHEK293T細胞に一過性過剰発現し、EGFP-trap beadsによる免疫沈降サンプルを用いて、Protein X FLもしくはΔExon 特異的に結合するタンパク質をSWATH法を用いたMass spectrometryにて解析を行なった。この解析によって、Protein Xは非常に多くのタンパク質との結合関係があることが明らかとなった。その中にはアルツハイマー病態、神経変性疾患において既にその重要性が示唆されている分子が含まれていた他、アルツハイマー病態等の疾患に関わらず、生体機能の中で重要とされている複数カスケードに関わるというProtein X自体の新規重要性が示唆された。本研究成果によってProtein Xには想定していた以上に重要な機能を持つことが明らかになりつつあり、今後も慎重に解析を行なっていく必要があると考えている。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] HMGB1 signaling phosphorylates Ku70 and impairs DNA damage repair in Alzheimer’s disease pathology (2021)
  • Author(s): Tanaka Hikari、Kondo Kanoh、Fujita Kyota、Homma Hidenori、Tagawa Kazuhiko、Jin Xiaocen、Jin Meihua、Yoshioka Yuki、Takayama Sumire、Masuda Hitomi、Tokuyama Rie、Nakazaki Yukoh、Saito Takashi、Saido Takaomi、Murayama Shigeo、Ikura Teikichi、Ito Nobutoshi、Yamamori Yu、Tomii Kentaro、Bianchi Marco E.、Okazawa Hitoshi
  • Journal Title: Communications Biology Volume: 4 Pages: 1175～1175
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02671-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Tau activates microglia via the PQBP1-cGAS-STING pathway to promote brain inflammation (2021)
  • Author(s): Jin Meihua、Shiwaku Hiroki、Tanaka Hikari、Obita Takayuki、Ohuchi Sakurako、Yoshioka Yuki、Jin Xiaocen、Kondo Kanoh、Fujita Kyota、Homma Hidenori、Nakajima Kazuyuki、Mizuguchi Mineyuki、Okazawa Hitoshi
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 12 Pages: 6565～6565
  • DOI: 10.1038/s41467-021-26851-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hepta-Histidine Inhibits Tau Aggregation (2021)
  • Author(s): Kondo Kanoh、Ikura Teikichi、Tanaka Hikari、Fujita Kyota、Takayama Sumire、Yoshioka Yuki、Tagawa Kazuhiko、Homma Hidenori、Liu Su、Kawasaki Ryosuke、Huang Yong、Ito Nobutoshi、Tate Shin-ichi、Okazawa Hitoshi
  • Journal Title: ACS Chemical Neuroscience Volume: 12 Pages: 3015～3027
  • DOI: 10.1021/acschemneuro.1c00164
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prediction and verification of the AD-FTLD common pathomechanism based on dynamic molecular network analysis (2021)
  • Author(s): Jin Meihua、Jin Xiaocen、Homma Hidenori、Fujita Kyota、Tanaka Hikari、Murayama Shigeo、Akatsu Hiroyasu、Tagawa Kazuhiko、Okazawa Hitoshi
  • Journal Title: Communications Biology Volume: 4 Pages: 961～961
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02475-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] DNA damage in embryonic neural stem cell determines FTLDs’ fate via early-stage neuronal necrosis (2021)
  • Author(s): Homma H, Tanaka H, Meihua Jin, Xiaocen Jin, Huang Y, Yoshioka Y, Bertens J.F.C, Tsumaki K, Kondo K, Shiwaku H, Tagawa K, Akatsu H, Atsuta N, Katsuno M, Furukawa K, Ishiki A, Waragai M, Ohtomo G, Iwata A, Yokota T, Haruhisa I, Arai H, Sobue G, Sone M, Fujita K, Okazawa H
  • Journal Title: Life Science Alliance Volume: 4 Pages: 1022～1022
  • DOI: 10.26508/lsa.202101022
  • Peer Reviewed / Open Access