2020 Fiscal Year Annual Research Report
高配位ケイ素を基盤とする無保護カルボン酸の直截的かつ触媒的不斉反応の開発
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20J20751
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
吉原 勇作 熊本大学, 大学院薬学教育部, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2020-04-24 – 2023-03-31
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| Keywords | 有機化学 / 触媒化学 / 不斉反応 / カルボン酸 / アルドール反応 / ホスフィンオキシド / ケイ素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
カルボン酸およびその誘導体は、生体構成成分や医薬品等の生物活性物質などに幅広く存在している薬学研究において重要な官能基群であるにも関わらず、これらの官能基の直截的かつ触媒的な立体選択的分子変換に関する研究は、ほとんど行われていなかった。そのため従来の有機合成化学ではエステルやニトリル等のカルボン酸等価体で所望の反応を起こした後に加水分解によりカルボン酸に変換する手法が用いられてきた。より効率的に所望の分子構造を構築するためにはカルボン酸を直截的かつ触媒的に活性化する手法の開発が重要であると考えられる。
そのような背景の下、本研究課題では、独自に開発した「塩化ケイ素試薬によるカルボン酸の活性化」を基軸として、ケイ素試薬とホスフィンオキシド触媒を利用した無保護カルボン酸およびその誘導体の触媒的不斉反応の開発を目指した。
初年度（3年中1年目）にあたる令和2年度は、無保護カルボン酸およびその誘導体の活性化について、広範かつ網羅的な検討を実施し、いくつかのカルボン酸誘導体について容易な活性化が可能であることを明らかとした。さらに、キラルなホスフィンオキシド触媒を組み合わせることで90％を超えるエナンチオ選択性を与える新規反応の開発にも成功した。これらは、これまで活性化が困難であったカルボン酸およびその誘導体の直截的な活性化および、その有機合成への応用を示す非常に重要な研究成果である。その他にも、各種カルボン酸に対して種々の求電子剤を作用させることで、高い立体選択性にてα,β-不飽和ケトンに対する1,4付加反応やイミン、α-ケトエステルへの付加反応が円滑に進行することを明らかとし、無保護カルボン酸の触媒的不斉反応の足掛かりを得ることができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、これまで活性化が難しいとされていたカルボン酸に加えてその誘導体の活性化にも挑戦し、その活性化に成功するだけでなく、ホスフィンオキシド触媒を組み合わせた高立体選択的反応をいくつか見出し、有益な研究成果を多く得ることができた。
・1,4付加反応：先にカルボン酸のケトンに対する触媒的アルドール反応がホスフィンオキシド触媒存在下、中程度の収率で進行することを見出していたが、カルコンを基質に用いた場合、1，4付加体を極めて高い収率で得られることが分かった。触媒スクリーニングにより高いエナンチオ選択性を発現させることにも成功した。
・ケトエステルへの付加反応：求電子剤としてα-ケトエステルを用いると良好な収率並びに高い立体選択性で所望の反応が進行することが分かった。
その他にも求電子剤としてヘミアミナールを用いると反応系中でイミニウムイオンを生じ、Mannich型の反応が進行することやカルボン酸誘導体であるアミド化合物も四塩化ケイ素とホスフィンオキシドによって活性化できることを見出した。
これらの研究成果を基盤としてより有用な化学変換法の開発へ発展していくことが期待されるため、本研究課題はおおむね順調に進展していると判断した。また、投稿論文として結果をまとめるまでには至っていないが、いくつかの成果をまとめて本課題研究初年度内に口頭にて学会発表を行うことができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究はおおむね順調に進展しているので、引き続き当初の研究実施計画に従いこれからも研究を進める予定である。
令和2年度は、本研究課題の中核を成す無保護カルボン酸の触媒的不斉反応の開発についてα,β-不飽和カルボニル化合物への共役付加反応やα-ケトエステルやイミンが求電子剤として活用できる検討結果を得ることができた。また、アミド化合物などのカルボン酸誘導体も、四塩化ケイ素とホスフィンオキシドによって活性化できることを見出し、アルデヒドを求電子剤とするアルドール反応が立体選択的に進行する研究結果を得ることもできた。
一方で、新たに見出した反応は立体選択性に関して満足のいく結果になっていないものも散見される。令和3年度は、すでに研究結果が得られている反応に関してより詳細な検討を行い、反応の最適化やリミテーションの調査等を行っていく。具体的には触媒スクリーニングや基質適用範囲の調査を行っていく予定である。既にいくつかの検討で触媒スクリーニングにより立体選択性が向上する結果も得られており、今後も多くの進展が期待される。さらに得られた成果をまとめ積極的に公表していきたいと考えている。また、開発した反応を基盤とし、有用生物活性化合物の短工程合成に応用し、その有用性をアピールしたいと考えている。
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