2020 Fiscal Year Annual Research Report
金属カルベン反応に立脚したアミド化学の新展開と生物活性分子の合成
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20J20933
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
橋本 佳典 千葉大学, 医学薬学府, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2020-04-24 – 2023-03-31
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| Keywords | インドール / 全合成 / 生物活性天然物 / アルカロイド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
全合成未達成の生物活性天然物であるKhasuanine Aの全合成を計画した。Khasuanine Aは分子内にβ-ラクタム環を有する極めて稀な構造であり、合成化学的にも創薬科学的にも興味深い天然物である。しかしながら高度に歪んだβ-ラクタム環は共役することができないため、非常に不安定な構造であると推察できる。
そこで本天然物の構造の妥当性を確かめるべく、理論計算を用いたNMR予測を行った。その結果、文献値と計算値に大きな誤差が見られ、特に13C-NMRにおいては、特有構造であるβ-ラクタム環カルボニル炭素にて34.5ppmの誤差が観測された。
これらの解析によりKhasuanine Aの構造が誤っている可能性が示唆されたため、構造訂正を念頭に合成研究を進めることとした。しかしその後、単離報告者による構造訂正がなされたためこちらの研究は中断している。
次の合成ターゲットとしてAlstofonidineを選択した。Alstofonidineは高度に縮環した天然物であり、また生物活性試験が行われていない未利用天然物である。そのためリード化合物としての期待ができ、合成ルートの確立は重要課題である。
まず初めに、独自に開発した骨格構築法を用いてAlstofonidineのコア骨格を構築した後、様々なインドールアルカロイドの既知中間体として知られる化合物へと導いた。その後官能基変換や転位反応を経て全炭素ユニットの導入に成功した。現在末端アルケンの変換及び生合成経路に基づく環化反応を検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Khasuanine Aの合成研究に関しては構造が誤っている可能性を見出し、構造訂正に向けた合成研究も行っていたが、先に単離報告者により構造訂正がなされたため結果として予定通りには進行しなかった。しかしながらAlstofonidineの合成研究に関しては概ね順調に進んでおり、官能基変換を残すのみとなっている。
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| Strategy for Future Research Activity |
Alstofonidineの全合成については引き続き官能基変換を検討する予定である。それと並行して、以前開発したインドールアルカロイドのコア骨格構築法の最適化を行う。本手法は合成経路終盤にインドール基を導入する経路であるため、ダイバージェントな合成が可能となる。しかしながら収率や工程数に改善の余地があるため、より簡便かつ大量合成可能な合成経路を目指す。
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| Remarks |
共同研究先ホームページ
https://wwwhomes.uni-bielefeld.de/oc1-groeger/HG/group.html
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