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2022 Fiscal Year Annual Research Report

Roles of nuclear actin in cellular senescence: elucidation of the molecular mechanism and establishment of its operation

Research Project

Project/Area Number 20J21836
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

高橋 祐人  東北大学, 農学研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2020-04-24 – 2023-03-31
Keywords遺伝子発現 / 核構造 / 早老症 / HGPS / 核内アクチン / ラミンA / プロジェリン / 核内アクチン繊維
Outline of Annual Research Achievements

真核生物のゲノムDNAを収める核の正常な構造形成は、生物の健全な生育に重要である。核が異常な構造になり、老化が早く進む早老症の一つであるHGPSは、核の立体構造を制御する核骨格の因子であるラミンAの遺伝子に生じた突然変異が原因で発症する。この突然変異により、HGPS患者の核にはプロジェリンというラミンA変異体が蓄積し、核骨格の正常な構造と機能が破綻する。本研究は、プロジェリンがラミンAの核内アクチン結合部位を部分的に欠失していることに着目し、早老症病態の発現メカニズムを解明する研究を進めた。ラミンAは核内アクチンと相互作用し、核の正常な構造形成や一部の遺伝子発現を促進する構造体である核内アクチン繊維の形成を促す。
まず、HGPS細胞では核内アクチン繊維の構造と機能にどのような変化が生じているか調べた。HGPSモデル細胞で核内アクチン繊維を検出して顕微鏡観察を行ったところ、HGPSモデル細胞では正常細胞と比べて核内アクチン繊維の形成が大きく減少していた。さらに、HGPSモデル細胞では核内アクチン繊維が活性を促進するWnt/β-カテニン標的プロモーターの活性が減少することを発見した。加えてHGPSモデル細胞に外来遺伝子を導入して核内アクチン量を増やして核内アクチン繊維形成を促した状態で核形態変化を顕微鏡観察した結果、核構造異常が緩和されて正常な球形の核構造に近付くと分かった。
HGPS細胞では核内アクチン繊維形成が損なわれることでいくつかの早老症病態が発現すると分かったため、核内アクチン繊維形成を誘導できるDNA結合薬剤Xで細胞を処理し、早老症病態の変化を調べた。その結果、Xによる処理はHGPSモデル細胞でも核内アクチン繊維の形成を増やしたが、核構造異常は緩和されなかった。以上の知見を基に、今後も核内アクチン繊維の操作による早老症病態抑制技術の造成を目指す。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (2 results)

All 2022 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Presentation (1 results)

  • [Int'l Joint Research] チェコ科学アカデミー分子遺伝学研究所(チェコ)

    • Country Name
      CZECH
    • Counterpart Institution
      チェコ科学アカデミー分子遺伝学研究所
  • [Presentation] 早老症における細胞核内アクチン繊維変化の解析と病態抑制の試み2022

    • Author(s)
      高橋祐人, 名嘉真良広, 松下純平, 原田昌彦
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会年会

URL: 

Published: 2023-12-25  

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