Yuzurimine系アルカロイドの合成研究

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20J22113
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 中嶋 大輔 名古屋大学, 創薬科学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2020-04-24 – 2023-03-31
• Keywords: 天然物 / ダフニフィラムアルカロイド / 合成

Outline of Annual Research Achievements

ダフニフィラムアルカロイドはユズリハ属（Daphniphyllum）の植物から単離されたアルカロイドの総称であり、高度に縮環した骨格を持つことが特徴である。その中の一群として、9位炭素-10位炭素間に二重結合をもつ[7-5-5]の三環性骨格を有したアルカロイドは数多く存在し、例えばyuzurimineは古くから知られている代表的なアルカロイドである。この三環性骨格をもつアルカロイドを合成するにあたり、私はこれまでにエノールーテル部位と環状カーボネート部位をもつ7員環化合物をモデル基質として用い、電子環状反応と分子内求核付加反応を連続して行うことで、[7-5-5]の三環性骨格を有する化合物の合成に成功した。さらに反応の挙動を精査したところ、エノールエーテル部位がE体の基質よりもZ体の基質を用いた方が、望みの立体化学を有する目的物の生成比が大きいことがわかった。また、環状カーボネート部位はcis縮環の基質よりもtrans縮環の基質の方がより低温で反応が進行し、副生成物の生成が抑えられることがわかった。
次に、[7-5-5]の三環性骨格をもつアルカロイドの全合成を行うにあたり必要な官能基を有した基質の合成に取り組んだ。Diels-Alder反応を行うことで6員環化合物を合成し、環拡大を含む種々の変換を行い7員環化合物を合成した。これに対しラクトンの形成を行い、ラクトンのα位でアリル化を行うことで立体選択的に第四級炭素を構築した。その後、ラクトンの開環および生じた水酸基の保護を行った後に、オゾン分解の条件に付すことでアリル基をアルデヒドへと変換した。このアルデヒドに対し、Wittig反応を行いエノールエーテル部位を構築した。本化合物はモデル基質における合成中間体と類似の構造を有しており、同様な経路にて変換を行うことで、[7-5-5]の三環性骨格の構築を行う予定である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

Yuzurimineなどのダフニフィラムアルカロイドの全合成に向けて[7-5-5]の三環性骨格の構築を行うための基質の合成に取り組んでいたところ、当初予見していた第四級炭素の構築段階が進行せず、合成経路の変更を余儀なくされた。変更後の経路により第四級炭素の構築の問題は解決できたが、経路を確立するにあたり時間を要した。2020年度3月までに、[7-5-5]の三環性骨格の構築を行いたいと考えていたため、「（3）やや遅れている」と評価した。

Strategy for Future Research Activity

現在、モデル基質で経由した合成中間体と類似の化合物の合成に成功している。今後、モデル基質と同様な経路にて[7-5-5]の三環性骨格の構築を行うための鍵反応の基質を調製する予定である。この基質はエノールエーテル部位の幾何異性や環状カーボネート部位の相対立体化学により反応の条件や結果が異なるため、まず現在調製しやすい基質で鍵反応を試みてから必要に応じて最適な基質の合成経路を確立する予定である。