2020 Fiscal Year Annual Research Report
Development of BRD4/CBP/p300 multi-bromodomain inhibitors for MLL-rearranged pediatric acute lymphoblastic leukemia
| Project/Area Number |
20J22374
|
|---|
| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
|---|
Principal Investigator |
今吉 菜月 京都薬科大学, 京都薬科大学大学院 薬学研究科, 特別研究員(DC1)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-24 – 2023-03-31
|
| Keywords | BET / MLL / CBP/p300 / ブロモドメイン / ポリファーマコロジー |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、未だに予後不良のMLL遺伝子再構成陽性乳児・小児急性リンパ芽球性白血病（MLL-r ALL）において、エピジェネティクス制御に基づいた新規治療法開発を目指し、新規BET阻害剤開発と新規治療法の提示を目的とする。本年度は、COVID-19の影響に伴い研究遂行が困難ではあったが、以下の2つの議題を実施した。
①新規BET阻害剤のin vitro系における抗腫瘍効果の評価：BROMOscanにより同定された新規BET阻害剤のうち、MLL-r ALL細胞株に対して細胞増殖抑制効果を確認した候補化合物において、in vitro系における抗腫瘍効果の評価を実施した。この新規BET阻害剤は、BRD4かつCBP/p300阻害作用を有しており、MLL-r ALL細胞株に対し細胞周期の停止（G1 arrest）やアポトーシス誘導をもたらすことで抗腫瘍効果を示した。加えて、BRD4が制御する腫瘍関連遺伝子であるMYCの発現低下や、そのタンパク質発現低下を認めるとともに、アポトーシス関連タンパク質であるcleaved caspase-3やcleaved PARPの発現上昇が認められた。
②MLL-r ALLにおける正所性担がんモデルマウスの作製とin vivo系における抗腫瘍効果の評価：In vivo Imaging Systemやフローサイトメトリー法を用いた経時的な解析を行うため、MLL-r ALL細胞株であるSEMにluciferase遺伝子やGFP遺伝子をレンチウイルスベクターにて導入し、SEM-Luc/GFP細胞を樹立した。正所性担がんモデルマウスは、SEM-Luc/GFP細胞をBALB/c Rag2-/-/Jak3-/-マウスに尾静脈移植することで作製した。このモデルマウスに新規BET阻害剤を経口投与した結果、治療群にて有意な生存期間の延長が認められた。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本年度はCOVID-19の影響に伴い、十分な研究時間の確保が困難であった。本年度においては、新規BET阻害剤のin vitro系、in vivo系における抗腫瘍効果の評価が中心であり、これらの抗腫瘍効果とCBP/p300のゲノム異常との関連性について検討することが出来なかった。
|
| Strategy for Future Research Activity |
本年度の結果を受け、下記の項目を継続して実施していく。
①新規BET阻害剤のin vivo系における抗腫瘍効果・有害事象の評価：患者検体を用いたPDXモデルにおいての抗腫瘍効果の評価や、既存のBET阻害剤で問題となる有害事象について評価していく。
②新規BET阻害剤における詳細な作用メカニズム解析
③CBP/p300のゲノム異常解析と抗腫瘍効果の関連性の解明：固形腫瘍の細胞を評価系に加え、さらに解析を進めていく。
|
-
[Presentation] Application of BET/CBP/p300 multi-bromodomain inhibitors as a novel therapeutic strategy for MLL-rearranged acute lymphoblastic leukemia.2020
Author(s)
Natsuki Imayoshi, Makoto Yoshioka, Shyh-Ming Yang, Koshi Akahane, Yuki Toda, Shigekuni Hosogi, Takeshi Inukai, Seiji Okada, David J. Maloney, Jeffrey W. Strovel, Eishi Ashihara
Organizer
American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2020
Int'l Joint Research
-
[Presentation] Novel BET/CBP/p300 multi-bromodomain inhibitors as a strategy for MLL-rearranged ALL.2020
Author(s)
Natsuki Imayoshi, Makoto Yoshioka, Kuniaki Tanaka, Shyh-Ming Yang, Koshi Akahane, Yuki Toda, Shigekuni Hosogi, Takeshi Inukai, Seiji Okada, David J. Maloney, Itaru Kato, Eishi Ashihara
Organizer
第82回日本血液学会学術集会
-
