2020 Fiscal Year Annual Research Report
記憶固定化を可能にする複数の神経細胞の膜電位動態の解明
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20J22732
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
野口 朝子 東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2020-04-24 – 2023-03-31
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| Keywords | 海馬 / 記憶固定化 / リップル波 / 膜電位 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
行動中に覚えた記憶はその後休んでいる間に固定化される。この記憶固定化時に、記憶を司る脳領域である海馬ではリップル波（100-250 Hzの脳波）が発生する。このとき同時に、行動時に発火した一部の海馬細胞が、再び同じ順序で一連の発火を示すことが知られている。このような海馬神経細胞の秩序だった活動は、記憶固定化に重要な現象であると考えられてきたが、その機序は不明である。本研究では神経細胞が発火に至るまでの過程である発火閾値下の膜電位に着目し、機序の解明を目指している。
リップル波に伴う海馬細胞の順序立った発火とその過程を捉えるには、行動後のマウスの海馬よりリップル波と複数の海馬細胞の膜電位を記録する必要がある。これを可能にする実験系を自ら構築し記録に成功してきた。これまでに得た記録の解析から、各細胞はリップル波ごとに多様なタイミングで発火または発火につながる興奮性の応答示すこと、およびそのタイミングは各細胞がリップル波直前に大きく抑制されているほど遅いことを見出した。これは、リップル波が発生する直前に既に各細胞の抑制の程度が調節され、その結果としてリップル波中の活動のタイミングが制御されることを意味する。この発見をもとに、複数細胞の活動の順序にもリップル波直前の抑制がかかわっているか解析した。その結果、複数の細胞間でも活動の順序はリップル波ごとに多様であり、リップル波直前に大きく抑制される細胞ほど遅れて活動しやすいことを明らかとした。これは、リップル波直前の抑制の程度が海馬細胞の順序だった発火を可能にすることを示唆する。これらの発見は本実験系で初めて観測できた神経活動にもとづくものであり、機能的な重要性にもかかわらず未解明であった現象の機序に新たな切り口を与える点で意義深いといえる。今後はリップル波直前の抑制の機序を解明すべく薬理学的操作などの介入実験を行う予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は、記憶固定化に重要な現象であるとされる、リップル波発生時における海馬細胞の順序立った発火の機序解明を目指している。特に、発火に至るまでの過程である発火閾値下の膜電位に着目することを特色とする。目的にアプローチするための中核となる実験手法は、リップル波を含む脳波と複数の海馬細胞からの膜電位同時記録である。これまでに、この記録系を自ら確立し、記録に成功している。さらに、得られたデータの解析を行った結果、リップル波に伴う海馬細胞の発火タイミングの制御には、リップル波直前における各細胞の抑制が寄与していることを見出した。これらの成果は初年度および2年目に予定していた実験、解析の一部を行ったことにより得られたものである。そのため、おおむね順調に進展していると評価した。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに、リップル波に伴う海馬細胞の活動タイミングの制御にはリップル波直前における各神経細胞の抑制が関与することを見出した。今後は、このリップル波直前の抑制がどのような機序で生じているかを明らかにする。具体的には、細胞が抑制されるためには抑制性入力が強まる、または興奮性入力が弱まることが想定されるため、細胞の受け取る入力を見ることのできる電位固定法を用いてこれを検証する。さらにリップル波直前に抑制性入力が観測された場合には、薬理学的に抑制性入力を阻害することで、リップル波に伴う神経活動のタイミングが早まるか検証する。
また、これまでの結果は記録の安定性を優先するために麻酔下で実験を行い得たものである。今後は、覚醒状態の動物において、リップル波直前の抑制がその後の発火タイミングを遅らせているか検証する。覚醒状態の動物からの膜電位記録は麻酔下よりも記録の安定性の観点からより高い技術を要するが、検証内容には単一細胞の膜電位記録で十分であるうえ、予備実験により記録系を確立しつつあるため実現可能であると考えられる。
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