Uncovering structural origin relating to non-Markov protein dynamics

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K03883
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 13040:Biophysics, chemical physics and soft matter physics-related
• Research Institution: Osaka Metropolitan University (2022-2023); Yokohama City University (2020-2021)
• Principal Investigator: Moritsugu Kei 大阪公立大学, 大学院理学研究科, 教授 (80599506)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: タンパク質 / ダイナミクス / 分子動力学シミュレーション / マルコフ状態モデル / 重み付きアンサンブル法 / シニョリン / Pin1 / SARS-CoV-2 3CLプロテアーゼ

Outline of Final Research Achievements

Markov state model has been used to describe the biomolecular dynamics, but the underlying Markovian assumption is still problematic for such complicated motions. In this study, we aimed at quantitatively analyzing such non-Markov contribution hidden in the dynamics and revealing its structural origin. To do this, we firstly studied the chignolin dynamics as a simplest model by directly simulating the folding events and constructed the dynamics models such as history-dependent Markov model and Langevin model. Secondly, we developed the simulation method, weighted ensemble, to generate the structural change paths that were not based on Markovian assumption, and applied the method to the isomerization of the substrate peptide via Pin1, a typical proline isomerization enzyme, and to the direct simulations of the substrate peptide association and dissociation on SARS-CoV-2 3CL protease.

Free Research Field

計算生物物理

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

タンパク質やDNAといった生体分子の運動は極めて複雑であるが、そのなかで例えば構造変化しシグナルを下流に伝えるといった分子機能を細胞内で発現する。つまり、立体構造情報に基づいて物理・化学的に合理的な原子レベルのモデルによって得られる機能発現過程の全体像から、認識の特異性決定因子の同定、アミノ酸変異の影響の理解などといった、それぞれの系の課題である薬剤設計、疾病の理解につながる情報を提供することができる。本研究では、そのようなダイナミクスの理解に直結する運動モデルの構築、更に、それを計算機上で再現する新規シミュレーション手法の開発に取り組んだ。