2020 Fiscal Year Research-status Report
Molecular design of novel co-solvents for poorly water-soluble drugs and evaluation of water solubility enhancements by precise solubility measurements
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20K05201
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
松田 弘幸 日本大学, 理工学部, 准教授 (50339256)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 溶解度 / 難水溶性薬物 / 生体活性成分 / 推算モデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではまず，難水溶性薬物＋助可溶化剤 複合化合物の水中における溶解度の推算モデルの構築に必要な溶解度データを得るために，クマリン誘導体である7-ジエチルアミノ-4-メチルクマリンの酢酸エチル中の溶解度測定をsynthetic法を用いて広い温度範囲で行った．我々の研究グループでこれまでに測定を行ったアルコール中における溶解度データとあわせて，溶解度推算モデル構築のための基礎データとなる．
次に，上記溶解度推算モデルの構築を目的として，活量係数式による溶解度の推算を検討した．今回は，活量係数式にWilson式を適用し，医薬品原薬＋水，水＋シクロデキストリン(CD)の構成2成分系の溶解度データ，および3成分系の溶解度データに基づき，Wilson式中のパラメータ決定を行った．医薬品原薬として，我々の研究グループで過去に溶解度測定を行ったファモチジンおよびエトドラクを用いて溶解度の計算を行った結果，計算結果は実測値をほぼ良好に再現した．
最後に，上記溶解度推算モデルの推算精度の評価に必要な難水溶性薬物＋助可溶化剤 複合化合物の水中における溶解度の蓄積を目的として，難水溶性生体活性成分に6-メチルクマリンおよびクルクミンを，助可溶化剤にはβ-CDにマルトシル基を導入して水溶性を向上させたものであるG2-β-CDを選択し，高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて溶解度測定を行った.6-メチルクマリンおよびクルクミンそれぞれについて，G2-β-CD添加に伴う水溶性向上を定量的に把握した．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
難水溶性薬物＋助可溶化剤 複合化合物の水中における溶解度の推算モデルの構築においては，当初の計画ではCD類・イオン液体をβ-CD，カチオン([CnMIM]+など)，アニオン([C8SO4]-, [Ala]-, [Gly]-など)，官能基および炭化水素基 (CH3, OH, OCH3など) のグループ集合体ととらえる考え方（グループ寄与法）の適用を予定していたが，初年度は検討段階にとどまっている．しかし，推算モデルのベースとして活量係数式にWilson式を適用し，溶解度が計算可能であることを確認した．次年度は活量係数式にグループ寄与法であるASOGの適用を試みる予定である．
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| Strategy for Future Research Activity |
難水溶性薬物＋助可溶化剤 複合化合物の水中における溶解度の推算モデルの構築を目的として，活量係数式としてグループ寄与法であるASOGの適用を試みる．本研究で測定した溶解度データ，および申請者がこれまでに測定した難水溶性薬物の水＋助可溶化剤ならびに純溶媒中の溶解度データを用いて，推算モデルの精度の評価を行う．良好な推算精度が得られた場合は，少量の添加量で目的の薬物の水溶性を満たす助可溶化剤の分子構造，すなわちCD類では側鎖の鎖長の変化や末端基の置換，イオン液体ではカチオンとアニオンの組み合わせやカチオンの側鎖の鎖長の探索を行う．
上記で探索した分子構造の助可溶化剤の作製を試みる，作製が成功した場合は，難水溶性薬物＋助可溶化剤 複合化合物の水中における溶解度を精密に測定し，水溶性向上の評価を行う．助可溶化剤の作製が困難であれば，同族の分子構造を持つCD類またはイオン液体を対象に同様の測定を行う．
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| Causes of Carryover |
研究開始当初は，新型コロナウイルスの影響により研究室に申請者および研究室の学生が入構できず，とくに溶解度測定において研究が当初の予定通り遂行できなかった．そのため，消耗品費において差額が生じた．
次年度は，新型コロナウイルスの状況もあるが，次年度使用額を使用して，薬品類（難水溶性薬物，CD類，イオン液体およびその原料，有機溶媒)および装置消耗品（HPLCカラム， ガラス器具等）を購入する予定である．
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Research Products
(1 results)
