2021 Fiscal Year Research-status Report
Molecular design of novel co-solvents for poorly water-soluble drugs and evaluation of water solubility enhancements by precise solubility measurements
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20K05201
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
松田 弘幸 日本大学, 理工学部, 教授 (50339256)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 溶解度 / 難水溶性薬物 / 生体活性成分 / 推算モデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではまず，昨年度に引き続き，難水溶性薬物＋助可溶化剤 複合化合物の水中における溶解度の推算モデルの構築に必要な溶解度データを得るために，クマリン誘導体である7-ジエチルアミノ-4-メチルクマリンの酢酸エチル，酢酸プロピル，およびアセトニトリル中の溶解度測定をsynthetic法を用いて広い温度範囲で行った．これまでに測定を行ったアルコール中における溶解度データとあわせて，溶解度推算モデル構築のための基礎データとなる.
次に，上記溶解度推算モデルの構築を目的として，活量係数式による溶解度の推算を検討した．活量係数式にWilson式を適用し，医薬品原薬＋水，水＋シクロデキストリン(CD)の構成2成分系の溶解度データ，および3成分系の溶解度データに基づき，Wilson式中のパラメータ決定を行った．医薬品原薬として， 我々の研究グループで過去に溶解度測定を行ったファモチジンおよびエトドラクを用いて溶解度の計算を行った．推算において，重要な物性値であるCD類の融解熱の報告例が十分でないため，融解熱をCDの分子量の関数として表す手法を検討した．計算結果と実測値の相対平均偏差は10 %未満であり，溶解度の実測値をほぼ良好に再現した．
最後に，上記溶解度推算モデルの推算精度の評価に必要な難水溶性薬物+助可溶化剤 複合化合物の水中における溶解度の蓄積を目的として，昨年度に引き続き難水溶性生体活性成分に6-メチルクマリンを，助可溶化剤にはβ-CD誘導体であるG2-β-CDを選択し，高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて溶解度測定を行った．当初の計画では，難水溶性薬物としてカルコン類を選択して溶解度測定を行う予定であったが，今年度はHPLCの改良を行ったため，カルコン類の溶解度測定に先立ち，装置の検証を目的として，6-メチルクマリンを用いて測定を行った．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
難水溶性薬物+助可溶化剤 複合化合物の水中における溶解度の推算モデルの構築においては，当初の計画ではCD類・イオン液体をβ-CD，カチオン([CnMIM]+な ど)，アニオン([C8SO4]-, [Ala]-, [Gly]-など)，官能基および炭化水素基 (CH3, OH, OCH3など) のグループ集合体ととらえる考え方(グループ寄与法)の適用を予定していた．活量係数式による溶解度推算モデルの構築は実現しているが，分子構造のみから溶解度が推算可能な状況には至っていない．
難水溶性薬物+助可溶化剤 複合化合物の水中における溶解度については，その測定が難水溶性薬物+助可溶化剤＋水の3成分系での測定であり挙動が複雑なことから測定が困難であること，また今年度測定装置の主体であるHPLCの改良を行ったため，測定装置の健全性評価を実施した．よって研究はやや遅れていると判断する．
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| Strategy for Future Research Activity |
難水溶性薬物＋助可溶化剤複合化合物の水中における溶解度の推算モデルの構築において，活量係数式としてWilson式を用いて，推算対象をクマリン誘導体＋水＋CD類の混合物に拡げて推算精度の検討を行う．現状のモデルの問題点は，Wilson式中の2成分系パラメータに3成分系溶解度データを用いることである．3成分系溶解度データを用いずに溶解度の推算モデルの構築が可能であるか，検討を行う．その後，グループ寄与法であるASOGの適用を試みる.
当初の計画では，構築した溶解度の推算モデルによる結果に基づき少量の添加量で目的の薬物の水溶性を満たす助可溶化剤の分子構造の探索を行い，その分子構造の助可溶化剤の作製を試みる予定であった．しかし，分子構造のみからの溶解度の推算モデルの構築が遅れていることから，少量の添加量で目的の薬物の水溶性を満たす助可溶化剤の分子構造（CD類では側鎖の鎖長の変化や末端基の置換，イオン液体ではカチオンとアニオンの組み合わせやカチオンの側鎖の鎖長）の探索を溶解度を精密に測定することにより行う．測定対象の難水溶性薬物にはカルコン類を適用する．溶解度の実測値を上記の推算モデルと比較し，構築したモデルとの比較を行う．
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| Causes of Carryover |
溶解度測定において今年度は測定装置の主体であるHPLCの改良を行ったため，測定装置の健全性評価を実施した．これにより，難水溶性薬剤および助可溶化剤の購入が当初の予定通りとはならなかったため，消耗品費において差額が生じた. 次年度は，新型コロナウイルスの状況もあるが，次年度使用額を使用して，薬品類(難水溶性薬物，CD類，イオン液体およびその原料，有機溶媒)および装置消耗品(HPLCカラム，ガラス器具等)を購入する予定である.
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Research Products
(3 results)
