2022 Fiscal Year Annual Research Report
敗血症モデルにおける計画的ネクローシスのFRETイメージング
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20K05238
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
村井 晋 東邦大学, 医学部, 助教 (90287540)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中野 裕康 東邦大学, 医学部, 教授 (70276476)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | ネクロプトーシス / FRET / in vivoイメージング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
抗がん剤であるシスプラチン(CDDP)の過剰投与は急性腎障害(AKI)を引き起こすことが知られており、マウスCDDP投与AKIモデルによる研究からその病態には計画的ネクローシスが関与していることが報告されている。さらに計画的ネクローシスの実行因子Ripk3のノックアウトマウスでは腎障害が軽減することも報告されている。我々はこれまでに計画的ネクローシスをモニターするためのFRETバイオセンサー、SMARTを独自に開発し、培養細胞でその有用性を報告してきた。本研究ではCDDP投与後の腎臓における計画的ネクローシスの誘導を時空間的に解析するためにSMARTを全身性に発現するトランスジェニックマウス、SMART-Tgマウスを樹立し、計画的ネクローシス誘導をFRETイメージングによりモニターした。その結果CDDP投与2日後には近位尿細管の閉塞や尿細管上皮細胞の損傷がみられ、近位尿細管の閉塞に伴い計画的ネクローシスが誘導されていることが明らかとなった。また傷害を受けた尿細管上皮細胞の一部でも計画的ネクローシスが誘導されていることからCDDP投与による近位尿細管の閉塞により計画的ネクローシスが誘導され、その後の尿細管上皮傷害を増悪させている可能性が示唆された。さらにRipk3ノックアウト/SMART-TgマウスではCDDP投与により尿細管の閉塞はみられずFRET現象も見られなかったものの、以前の報告とは異なりCDDP投与後にアポトーシスが亢進し、尿細管の損傷が増悪していることが明らかとなった。以上よりAKIによる尿細管傷害にはアポトーシスと計画的ネクローシスの両者が関与しており、計画的ネクローシスを阻害するとアポトーシスが亢進すること、アポトーシスは尿細管閉塞とは関連のないこと、さらに計画的ネクローシスによる組織損傷は、尿細管閉塞と密接に関連している可能性が示唆された。
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