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2020 Fiscal Year Research-status Report

Electron and NMR nano-crystallography for pharmaceutical formulation

Research Project

Project/Area Number 20K05483
Research InstitutionInstitute of Physical and Chemical Research

Principal Investigator

西山 裕介  国立研究開発法人理化学研究所, 科技ハブ産連本部, ユニットリーダー (20373342)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords固体NMR / 電子回折 / 結晶構造 / 低分子医薬品 / 結晶多形
Outline of Annual Research Achievements

本研究課題では、固体NMRおよびmicroEDを用いた製剤中の低分子医薬品(API)の精密な水素位置を含むde novo構造解析の実現を目的とする。そのために、固体NMRによる水素位置の決定方法の確立および製剤中のAPIの選択的観測法の確立を行う。
選択的観測法:窒素原子を含むAPIの選択的固体NMR観測法を開発した。この手法は1H-14N PM-S-RESPDOR法によりAPIに含まれるNHペアの1H信号のみを分極させ、その分極をAPIの結晶内にスピン拡散させることにより実現した。これにより錠剤に含まれているAPIの信号のみを選択的に観測することに成功した。
水素位置の決定方法:1H-14Nの核間距離を測定することにより、塩・共結晶を区別することに成功した。また、従来の1H-14N核間距離測定法は窒素核が複数種類含まれているときには解析が困難であり、APIへの応用に課題であった。この問題を解決するために、選択的に1H-14Nの距離を測定する手法を開発した。さらに応用測定として、αcyclodexitrinに包摂された分子の位置決定に応用した。さらなる水素位置の精密決定のために、1H-1H距離の測定手法を開発した。また定性的な構造解析に欠かせない1H TQ/SQおよびDQ/SQ 2次元相関NMR測定法を開発・改良した。
現在、14N以外の35Clや19Fを用いた選択的API測定法の開発を進めるとともに、microEDによる低分子医薬品の構造決定が進行中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究計画にのっとってNMRを用いた製剤中のAPIの選択的観測法、水素位置の精密測定による塩・共結晶の判別方法などをすでに開発・応用している。また、当初計画には含まれていなかった1H-1Hの距離測定を開発するなど水素原子位置のさらなる精密化への道のりをつけている。これらの領域においては、計画よりも大幅に前倒しで研究が進展している。

一方で、microED法による構造決定は計画通りに進行しているものの、EDSを用いたAPIの選択的観測法の確立は、計画よりも遅れている。これは、電子照射による試料の損傷が想定以上に大きいためであり、現在試料の調製および冷却方法などの検討を進めている。

現時点での研究成果は7報の査読付き国際誌に発表された(うち2報は、申請から採択までの間に刊行されたため謝辞の記載なし)。全体としてはおおむね順調に進展していると考えて差し支えない。

Strategy for Future Research Activity

低分子医薬品のmicroEDおよび固体NMRによる解析を進めていく中で、当初予定していなかったいくつかの手法開発が必要であると判明した。1Hの精密位置測定のためには1H-1Hの同種核間の距離測定法、および相関スペクトルん測定法が中心的な役割を果たすことが見えてきた。これらの情報は、microEDで得られた複数の候補構造から、分子間相互作用を可視化するうえで非常に重要な役割を果たす。そのため、計画を前倒しして進行している固体NMRの領域では、これらの1H-1H測定に引き続き注力する。microEDによる構造決定は大まかに順調に進行しているものの、選択的測定法の確立には至っていない。試料損傷が問題であることは判明しているので、測定条件・試料調製を最適化することによって解決できるものと考えている。

  • Research Products

    (20 results)

All 2021 2020 Other

All Int'l Joint Research (4 results) Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 1 results) Presentation (11 results) (of which Int'l Joint Research: 8 results,  Invited: 8 results)

  • [Int'l Joint Research] Tata Institute of Fundamental Research(インド)

    • Country Name
      INDIA
    • Counterpart Institution
      Tata Institute of Fundamental Research
  • [Int'l Joint Research] ETH Zurich(スイス)

    • Country Name
      SWITZERLAND
    • Counterpart Institution
      ETH Zurich
  • [Int'l Joint Research] South China University of Technology(中国)

    • Country Name
      CHINA
    • Counterpart Institution
      South China University of Technology
  • [Int'l Joint Research] National High Magnetic Field Laboratory(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      National High Magnetic Field Laboratory
  • [Journal Article] α‐Cyclodextrin Encapsulation of Bicyclo[1.1.1]pentane Derivatives: A Storable Feedstock for Preparation of [1.1.1]Propellane2021

    • Author(s)
      Matsunaga Tadafumi、Kanazawa Junichiro、Ichikawa Tomohiro、Harada Mei、Nishiyama Yusuke、Duong Nghia Tuan、Matsumoto Takashi、Miyamoto Kazunori、Uchiyama Masanobu
    • Journal Title

      Angewandte Chemie International Edition

      Volume: 60 Pages: 2578~2582

    • DOI

      10.1002/anie.202014997

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Selective 1H-14N Distance Measurements by 14N Overtone Solid-State NMR Spectroscopy at Fast MAS2021

    • Author(s)
      Duong Nghia Tuan、Gan Zhehong、Nishiyama Yusuke
    • Journal Title

      Frontiers in Molecular Biosciences

      Volume: 8 Pages: 645347

    • DOI

      10.3389/fmolb.2021.645347

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] t1-Noise Suppression by γ-Free Recoupling Sequences in Solid-State NMR for Structural Characterization of Fully Protonated Molecules at Fast MAS2020

    • Author(s)
      Nishiyama Yusuke、Agarwal Vipin、Zhang Rongchun
    • Journal Title

      The Journal of Physical Chemistry C

      Volume: 124 Pages: 26332~26343

    • DOI

      10.1021/acs.jpcc.0c08828

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Accuracy of 1H-1H distances measured using frequency selective recoupling and fast magic-angle spinning2020

    • Author(s)
      Potnuru Lokeswara Rao、Duong Nghia Tuan、Ahlawat Sahil、Raran-Kurussi Sreejith、Ernst Matthias、Nishiyama Yusuke、Agarwal Vipin
    • Journal Title

      The Journal of Chemical Physics

      Volume: 153 Pages: 084202~084202

    • DOI

      10.1063/5.0019717

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Can proton-proton recoupling in fully protonated solids provide quantitative, selective and efficient polarization transfer?2020

    • Author(s)
      Duong Nghia Tuan、Raran-Kurussi Sreejith、Nishiyama Yusuke、Agarwal Vipin
    • Journal Title

      Journal of Magnetic Resonance

      Volume: 317 Pages: 106777~106777

    • DOI

      10.1016/j.jmr.2020.106777

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] microED: 3D 電子回折を用いた微小結晶の構造解析セミナー~電子回折および固体NMR 法を活用した新しい分析手法の紹介~2021

    • Author(s)
      西山裕介
    • Organizer
      総合技術部 分析・評価・観測群 Web セミナー
    • Invited
  • [Presentation] MicroEDおよび固体NMRを用いた低分子医薬品の構造解析2021

    • Author(s)
      西山裕介
    • Organizer
      日本薬剤学会物性FGセミナー 2020
    • Invited
  • [Presentation] 水素原子を見る: microED + solid-state NMR Accurate determination of hydrogen position in electron and NMR crystallography2020

    • Author(s)
      西山裕介
    • Organizer
      日本顕微鏡学会 第76回学術講演会 (誌上開催)
  • [Presentation] Practical aspects of fast MAS solid-state NMR2020

    • Author(s)
      Yusuke Nishiyama
    • Organizer
      global NMR discussion meeting
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Electron and NMR nano-crystallography2020

    • Author(s)
      Yusuke Nishiyama
    • Organizer
      The Korean Society of Analytical Science
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Electron and NMR crystallography of small pharmaceutical compounds2020

    • Author(s)
      Yusuke Nishiyama
    • Organizer
      The ACS Fall 2020 Virtual Meeting
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Probing local 1H spin network through 1H SQ, DQ and TQ coherences2020

    • Author(s)
      Yusuke Nishiyama
    • Organizer
      Intercontinental NMR Conference on Methods and Applications
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Probing local 1H spin network through 1H SQ, DQ and TQ coherences2020

    • Author(s)
      Yusuke Nishiyama
    • Organizer
      第59回NMR討論会
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] New techniques and application of fast MAS solid-state NMR2020

    • Author(s)
      Yusuke Nishiyama
    • Organizer
      KBSI NMR workshop
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Electron and NMR crystallography for small pharmaceutical molecules using microED and solid-state NMR2020

    • Author(s)
      Yusuke Nishiyama
    • Organizer
      RSC Tokyo International Conference 2020
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Structure solution of small pharmaceutical compounds2020

    • Author(s)
      Yusuke Nishiyama
    • Organizer
      BRSG webinar
    • Int'l Joint Research / Invited

URL: 

Published: 2021-12-27  

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