金触媒を利用したビシクロ[3.3.1]骨格の網羅的構築法の開発とその応用

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K05517
• Research Institution: Showa Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 森田 延嘉 昭和薬科大学, 薬学部, 准教授 (00433847)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 金触媒 / ビシクロ[3.3.1]ケタール骨格 / プロパルギルアルコール

Outline of Annual Research Achievements

金触媒は1価と3価ともに不飽和結合に高い親和性を有することが知られているが、3価の金触媒は酸素原子にも高い親和性を有することが報告されている。しかし金触媒の1価と3価の性質を戦略的に利用した反応の方向制御による環状化合物の合成例は数例のみであった。そのような背景下、我々は金触媒の価数による性質の違いを利用することで、プロパルギルアルコールから様々な環状化合物（環状エーテル・ピぺリジン・アゼパン・オキサゾール・ジヒドロピラン・インダン）の合成に成功している。
令和２年度
今回我々は、CF3CH2OH中金触媒（5 mol% Ph3PAuCl/5 mol% AgOTf）存在下、γ位に水酸基を有するプロパルギルアルコールと求核種としてレゾルシノールを作用させたところ、ビシクロ[3.3.1]ケタール骨格が高収率で得られることを見出した。本反応では、アセチレン末端上に酸素官能基化されたアリール基を有するプロパルギルアルコール類とレゾルシノール類が反応することで、種々なタイプのビシクロ[3.3.1]ケタール骨格を良好な収率で合成できたことから、ビシクロ[3.3.1]ケタール骨格構築法を確立することができた。また求核種としてフラバノンの一種であるナリンゲニンを用いて、γ位に水酸基を有するプロパルギルアルコールで本反応を行ったところ、ナリンゲニンが導入されたビシクロ[3.3.1]ケタールが高収率で得られた。ナリンゲニンを用いる本反応では、反応の位置選択性の問題が残されてはいるものの、生理活性天然物であるDiinsininolやObochalcolactoneの基本骨格を一挙に構築することが可能であることを見出した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

計画通り順調に進んでいるので、問題なし。

Strategy for Future Research Activity

1. 生理活性天然物の基本骨格一挙構築法の開発：本反応において、プロパルギルアルコールとナリンゲニンから、生理活性天然物であるDiinsininolやObochalcolactoneの基本骨格を一挙に構築することができたが、反応の位置選択性の問題が残っている。反応位置がマスクされたナリンゲニンを合成・使用することで、反応の位置選択性を向上させ、高収率で基本骨格を得たい。
2. ビシクロ[3.3.1]N,O-・N,N-アセタール骨格構築法の開発：窒素官能基を有するプロパルギルアルコールにフェノールやアニリンを作用させれば、ビシクロ[3.3.1]N,O-・N,N-アセタール骨格の構築が可能である。金触媒反応における窒素原子の保護基は、電子求引性であるスルホニル基 (Ts基) やBoc基の場合に反応がうまく進行する例が多く、我々のこれまでの予備実験においてもこれら保護基が良いことが既に分かっている。このことからTs基やBoc基で保護されたプロパルギルアルコールやアニリンを用いて反応を検討し、これら骨格を構築したい。
3. ビシクロ[3.3.1]N,S-・S,S-アセタール骨格構築法の開発：硫黄官能基を有するプロパルギルアルコールにアニリンやチオフェノールを作用させれば、ビシクロ[3.3.1]N,S-・S,Sアセタール骨格の構築が可能である。金触媒を用いる反応は数多く報告されているが、硫黄官能基を有する基質の反応例はあまり多くは報告されていない。しかし我々はアレニルチオールの環化反応において、金触媒による炭素―硫黄結合形成反応の開発に世界で初めて成功している。その知見を活かし、上記骨格の構築法を開発したい。

Causes of Carryover

新型コロナウイルス感染症（Covid-19）の影響により、半年間ほど研究活動が停止したため、次年度使用額が生じることとなった。生じた次年度使用額は、主に物品費に充てる予定である。