2021 Fiscal Year Research-status Report
Determination of Common Targets of Metal Complexes that Induce Programmed Cell Death of Cancer Cells and Development of New Anticancer Drugs
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20K05712
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
青木 伸 東京理科大学, 薬学部生命創薬科学科, 教授 (00222472)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | イリジウム錯体－ペプチドハイブリッド / パラトーシス / プログロム細胞死 / 小胞体 / ミトコンドリア / カルシウム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
プログラムされた細胞死（Programmed Cell Death, PCD）は、固体の生命維持のために遺伝子によって制御された細胞死であり、発生時の形態形成や恒常性維持、がん、自己免疫疾患、ウイルス感染症等と密接に関わっている。従来、細胞死は「PCDとしてのcaspase依存性apoptosis」と「受動的な死＝necrosis」に分類されていたが、最近necroptosis、autophagic cell death、paraptosisなど多様なPCD様式が明らかになり、それらを利用するがん治療の可能性が指摘されている。例えば、apoptosis耐性を獲得したがん細胞の細胞死を誘導するためには、異なるPCDを誘起する薬剤が必要不可欠である。
paraptosisは近年発見されたPCDの一つであり、ルテニウムおよびイリジウム(Ir)などの金属錯体や天然由来の化合物も、細胞内Ca2+濃度上昇や小胞体とミトコンドリアの液胞化を伴うparaptosisを誘導することが報告されている。筆者らは、Ir錯体の代表的な例であるIr(tpy)3 (tpy = 2-(4’ -tolyl)pyridine)にカチオン性ペプチドを導入したIr complex-peptide hybrids (IPHs)がJurkat細胞のparaptosisを誘導することを発見した。一方、これまでにトリテルペノイドであるcelastrolやhesperidineなどの天然物がparaptosisを誘導することが報告されている。そこで本研究では、IPHsとcelastrolなどが共通のシグナル伝達分子を活性化すると仮定して、ターゲット分子の探索と同定を行い、paraptosisの分子機構を明らかにすることを目的とした。具体的には、これらの薬剤で処理したがん細胞の形態変化を蛍光顕微鏡や透過型電子顕微鏡で観察するとともに、細胞内小器官や細胞内Ca2+の蛍光プローブとの共染色実験や、Western blotなどの生物学的実験を行うことで、paraptosis誘導メカニズムを詳細に解析した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度はC3対称性のIr錯体に3分子のKKKGGペプチドを導入し、Jurkat細胞のparaptosisを誘導機構を詳細に検討した。すでにparaptosisを誘起することが報告されているcelastrolやhesperidineと、細胞形態の変化、細胞死に関わる分子のWestern blot、死細胞の染色実験と透過型電子顕微鏡（tunneling electron microscopy, TEM）画像を比較した。その結果、IPHsとcelastrolが異なる細胞内シグナル伝達経路を経由してがん細胞のparaptosisを誘導することを見出した。そして、i) IPHがカルモジュリンまたはカルモジュリンのCa2+錯体に結合すること、ii) IPHは最初に細胞膜へ移行し、その後ミトコンドリアへ移行すること、iii) IPHはリソソームと小胞体の液胞化を誘導するが、celastrolはリソソームの液胞化を誘導すること、iv) IPHが小胞体とミトコンドリアの膜融合を誘導するが、celastrolでは膜融合が起きないこと、iv) IPHが小胞体からミトコンドリアへのCa2+輸送を促進し、ミトコンドリア膜電位を低下させること、それに対してcelastrolは細胞質内のCa2+濃度を上昇させるが、ミトコンドリア内のCa2+濃度とミトコンドリア膜電位には影響しないこと、などを明らかにした。これらの結果から、本研究はほぼ予定通り進行していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
上記の結果から、IPHが小胞体とミトコンドリアの膜融合を誘導し、小胞体からミトコンドリアへの直接的なカルシウムイオン輸送を誘起すること、そしてミトコンドリアの膜電位低下、小胞体およびリソソームの液胞化を誘導してparaptosisを誘導していることがわかった。これらのことから、小胞体とミトコンドリアを介在するmitochondria-associated membrane (MAM)中の分子が、paraptosis誘導に重要である可能性が示唆された。従って、2022年度は、光応答性官能基を導入したIPHsを設計、合成し、がん細胞に添加した後光照射を行って、ターゲット分子の単離と同定を行う予定である。2021年度には、当初の予定通りIr錯体中心をトリプチセン分子へ変換したペプチドハイブリッド化合物の合成にも成功しており、そちらでも同様の検討を行う。
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Research Products
(49 results)
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[Journal Article] Effect of N-Benzyl Group in Indole Scaffold of Thiosemicarbazones on the Biological Activity of Their Pd(II) Complexes: DFT, Biomolecular Interaction, in Silico Docking, ADME and Cytotoxicity Studies2022
Author(s)
Nithya Balakrishnan, Jebiti Haribabu, Rahime Eshaghimalekshah, Srividya Swaminathan, Chandrasekar Balachandran, Nattamai S.P. Bhuvanesh, Shin Aoki, Ramasamy Karvembu,
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Journal Title
Inorganica Chimica Acta
Volume: 534
Pages: 120805(16page)
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Evaluation of Sodium Orthovanadate as a Radioprotective Agent under Total-Body Irrdiation and Partial-Body Irradiation Conditions in Mice2021
Author(s)
Yuichi Nishiyama, Akinori Morita, Bing Wang, Takuma Sakai, Dwi Ramadhani, Hidetoshi Satoh, Kaoru Tanaka, Megumi Sasatani, Shintaro Ochi, Masahide Tominaga, Hitoshi Ikushima, Junji Ueno, Mitsuru Nenoi, and Shin Aoki
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Journal Title
International Journal of Radiation Biology
Volume: 97
Pages: 1241-1251
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Mefloquine, A Potent Anti-Severe Acute Respiratory Syndrome-related Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Drug as An Entry Inhibitor in Vitro2021
Author(s)
Kaho Shionoya, Masako Yamasaki, Shoya Iwanami, Yusuke Ito, Shuetsu Fukushi, Hirofumi Ohashi, Wakana Saso, Tomohiro Tanaka, Shin Aoki, Kouji Kuramochi, Shingo Iwami, Yoshimasa Takahashi, Tadaki Suzuki, Masamichi Muramatsu, Shutoku Matsuyama, Makoto Takeda, Takaji Wakita, Koichi Watashi,
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Journal Title
Frontiers in Microbiology
Volume: 12
Pages: 651403(12pages)
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Isohamnetin Promotes 53BP1 Recruitment through the Enhancement of ATM Phosphorylation and Protects Mice from Radiation Gastrointestinal Syndrome2021
Author(s)
Yuichi Nishiyama, Akinori Morita, Shogo Tatsuta, Misaki Kanamaru, Masahiro Sakaue, Kenta Ueda, Manami Shono, Rie Fujita, Bing Wang, Yoshio Hosoi, Shin Aoki and Takeshi Sugai
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Journal Title
Genes
Volume: 12
Pages: 1514(11pages)
DOI
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[Journal Article] A Novel RNA Synthesis Inhibitor, STK160830, Has Negligible DNA Intercalation Activity for Triggering a p53 Response, and Can Inhibit p53-Dependent Apoptosis2021
Author(s)
Akinori Morita, Shintaro Ochi, Hidetoshi Satoh, Shohei Ujita, Yosuke Matsushita, Kasumi Tada, Mihiro Toyoda, Yuichi Nishiyama, Kosuke Mizuno, Yuichi Deguchi, Keiji Suzuki, Yoshimasa Tanaka, Hiroshi Ueda, Toshiya Inaba, Yoshio Hosoi, and Shin Aoki
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Journal Title
Life
Volume: 11
Pages: 1087(15 pages)
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Mefloquine Has a Potent Antiviral Activity against Severe Acute Respiratory Syndrome Related Coronavirus 22021
Author(s)
Kaho Shionoya, Masako Yamasaki, Shoya Iwanami, Yusuke Ito, Shuetsu Fukushi, Hirofumi Ohashi, Wakana Saso, Tomohiro Tanaka, Shin Aoki, Kouji Kuramochi, Shingo Iwami, Yoshimasa Takahashi, Tadaki Suzuki, Masamichi Muramatsu, Makoto Takeda, Takaji Wakita and Koichi Watashi
Organizer
第68回日本ウイルス学会学術学会
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