2020 Fiscal Year Research-status Report
ハイブリッド型アプリロニンAの高効率合成と抗腫瘍メカニズムの解明
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20K05722
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
大好 孝幸 筑波大学, 数理物質系, 助教 (90639303)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | アプリロニン / スウィンホライド / サイトファイシン / イエジマライド / アクチン脱重合活性 / タンパク質間相互作用 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
海洋天然物アプリロニンAは二大細胞骨格タンパク質であるアクチンとチューブリンのタンパク質間相互作用を誘導し、生成したこれらの三元複合体が鍵となり、前例のない強力な抗腫瘍性を発現する。その詳細についての研究は、天然物自身が誘導化に限界があるため、アプリロニンAを基軸とする単純な構造のハイブリッドアナログを設計する必要があった。アプリロニンAの特異な作用機序に着目すると、アクチン脱重合部位を変換することが効率的な構造活性相関になることが考えられた。そこで、アクチン脱重合天然物の側鎖部を利用することにした。すなわち、アプリロニンAと同じ位置でアクチンと結合し、合成が容易な側鎖を持つ化合物としてスウィンホライドA、イエジマライドB、サイトファイシンCに着目し、これらの側鎖部を合成し、アクチン脱重合活性を評価することにした。
これら３種類の側鎖部を化学合成し、アクチン脱重合活性を評価したところサイトファイシンCの側鎖部に中程度のアクチン脱重合活性が認められた。そこでさらにサイトファイシンC側鎖部を利用して構造活性相関を行い、２種類の新規アクチン脱重合分子の創出に成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ハイブリッドアナログ創出のためにアクチン脱重合分子を設計・合成し、ある程度の活性を持つ化合物を発見できたため
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| Strategy for Future Research Activity |
開発した新規アクチン脱重合分子をアプリロニンAのマクロラクトン部と連結することで新規ハイブリッド分子を創出する。また、同時にマクロラクトン部の構造活性相関研究を実施する。
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| Causes of Carryover |
新型コロナウイルス蔓延防止のため、実験時間を計画ほど確保できなかったため。実験結果は期待通り進行しているため、令和３年度の物品費に上乗せする。
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