2020 Fiscal Year Research-status Report
PPARγリガンドの細胞内合成を光で制御するオプトケミカルツールの開発
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20K05742
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
宮前 友策 筑波大学, 生命環境系, 准教授 (30610240)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | PPARγ / 生体直交型反応 / 細胞内合成 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
核内受容体PPARγは、糖や脂質代謝の主要制御因子として知られる転写因子の一種である。その転写活性は、PPARγに結合する小分子リガンドの結合に伴う立体構造の変化により制御される。研究代表者らは、以前、PPARγのリガンド結合ポケットの特性を利用したリガンド開発のためのアプローチを考案し、共有結合型リガンドの創出に成功した。本法は、リガンド結合ポケットの空洞の大きさを利用し、結合ポケットの競合しない部位に同時に結合し、協調的な転写活性化を引き起こすリガンドのペアを同定した後、両者を融合させた単一の化合物を設計、合成するというものである。関連性の薄いリガンドペアを見出すことにより、既存化合物とは異なる新たな骨格の構造を持つ化合物の創出が期待できる一方、融合化合物の合成に多段階の反応工程が必要になることと、分子量の増加に伴う溶解性の低下が懸念される。本研究では、生体直交型反応を示す官能基を、見出したリガンドペアに付加した化合物をそれぞれ合成し、融合化合物の合成を細胞内で行うこと、最終的には光分解性保護基」を活用することで融合化合物の細胞内合成を光で制御する手法の構築を行うことを目的としている。
令和2年度は、先行研究で見出した不可逆的アンタゴニストと、植物由来けい皮酸誘導体のペアをモデルとして、反応性官能基を付加した化合物の合成を行った。不可逆的アンタゴニストの誘導体は、3-aminophenethyl alcoholを出発原料として2段階の工程で合成する手法を確立した。けい皮酸誘導体は、ボロン酸で修飾された芳香環を有する化合物を用いて1工程で合成した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
反応性官能基を付加した化合物の合成を終えたため、概ね計画通り、順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度は合成した化合物のカップリング反応の検証ならびに転写活性の評価を行う。
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