2022 Fiscal Year Annual Research Report
膜透過性オリゴ核酸の戦略的探索とその医薬応用に向けた検証
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20K05748
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
山口 卓男 大阪大学, 大学院薬学研究科, 講師 (80596601)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | オリゴ核酸 / 核酸医薬 / 細胞膜 / 膜透過性 / 細胞内移行性 / 人工核酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
オリゴ核酸を本体とする核酸医薬（siRNAやアンチセンス核酸など）は、低分子医薬や抗体医薬に続く第３の医薬モダリティとして注目されている。しかしながら、高極性なオリゴ核酸は細胞膜透過性が低く、実働箇所である細胞内へと移行しにくいという特性を有する。この点は、オリゴ核酸を医薬として開発する上での長年の課題となっている。本研究では、細胞膜透過性を有する特殊なオリゴ核酸の創製とその医薬応用に向けた検証を目的としている。
これまで脂肪酸の膜透過性に着目し、脂肪酸コンジュゲート型オリゴ核酸（アンチセンス核酸）を多数設計し、その合成を実施してきた。また、それらの基礎物性（膜透過性・粒子径・細胞内移行性）に関して評価し、脂肪酸の種類や数に応じて基礎物性が大きく変化することを見出してきた。その中で、パルミチン酸を２つコンジュゲートしたアンチセンス核酸については、細胞内への移行性が大幅に向上することを見出した。一方で、移行したアンチセンス核酸の多くはリソソームに捉われ、細胞質や核内での望みの活性に繋がらないことも明らかになってきた。そこで、エンドソーム内にて脂肪酸とアンチセンス核酸とを切り離す、様々な切断性リンカーを設計し、その合成を行った。期待通り、脂肪酸とアンチセンス酸の間に切断性リンカーを配置することで活性の回復が見られ、パルミチン酸２つと切断性リンカーを繋げたアンチセンス核酸は、非コンジュゲート型のアンチセンス核酸と比較して活性の向上傾向が確認できた。
以上より、当初目的のオリゴ核酸の細胞内移行性の向上とそれに伴う活性の向上を達成した。
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