2022 Fiscal Year Annual Research Report
高次機能化リピドAの創製と自然-獲得免疫制御分子への展開
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20K05749
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
下山 敦史 大阪大学, 大学院理学研究科, 助教 (90625055)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | リピドA / リポ多糖 / アジュバント / セルフアジュバンティングワクチン / 抗原－アジュバント複合体 / LNP / 糖鎖ミミックリンカー / 細菌‐宿主間ケミカルエコロジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
グラム陰性菌の外膜成分リポ多糖(LPS)は、代表的な自然免疫活性化因子であり、多糖の末端に活性中心である糖脂質リピドAが結合している。LPSやリピドAは、ワクチンの効果を高めるアジュバントの候補物質だが、代表的な大腸菌型は致死毒性も有するため、その活性の制御が必須となる。我々は近年、細菌-宿主間ケミカルエコロジー研究の観点から、生体内環境に生息する共生菌ならば低毒性な免疫調節因子を有すると考え、腸管パイエル板共生菌のリピドAが、低毒性ながら粘膜アジュバントとして優れた活性を示すことを明らかにし、リピドAを介した免疫調節機構の分子基盤解明とワクチンマテリアル開発を進めてきた。一方で近年、抗原とアジュバントの複合化により、効率的な抗体産生が誘導されるというセルフアジュバント効果が報告されている。抗原との複合化によりリピドAのアジュバント作用を最大限に引き出すためには、リピドAの自然免疫活性化能を保持しつつ、抗原と複合化させる必要がある。そこで本研究では、天然リポ多糖構造をミミックする戦略により活性を保持可能なリピドA修飾法を検討し、自然免疫活性化に加え第二の機能を付加した高次機能化リピドAの合成戦略確立を目指した。
２０２２年度までに、マンニトール誘導体を二量化した糖鎖ミミックリンカーを開発し、これを介して、がん関連糖鎖抗原であるTn抗原とリピドAを複合化したアジュバント‐抗原複合体の合成を完了し、自然免疫活性化作用も保持できていることを確認した。今後は、マウスを用いたin vivo実験により、がんワクチンとしての機能を評価する予定である。
また、共有結合による複合化に加え、より簡易な複合化戦略として、脂質ナノ粒子（LNP）の使用も検討した。２０２２年度は、フローリアクターを用いることでリピドAを定量的にLNPに導入可能な系を確立し、リピドA‐LNPの自然免疫活性化能も確認した。
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[Presentation] Activation of MyD88- and TRIF-mediated Signaling Pathways by Alcaligenes Lipid A for Efficient Antigen Presentation and T Cell Differentiation by Dendritic Cells2022
Author(s)
Xiao Sun, Koji Hosomi, Atsushi Shimoyama, Ken Yoshii, Zilai Liu, Huangwenxian Lan, Yunru Wang, Haruki Yamaura, Davie Kenneth, Azusa Saika, Takahiro Nagatake, Ken J. Ishii, Shizuo Akira, Hiroshi Kiyono, Koichi Fukase, and Jun Kunisawa
Organizer
2022 ISV ANNUAL CONGRESS
Int'l Joint Research
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[Presentation] Chemically Synthesized Alcaligenes Lipid A as an Adjuvant to Augment Immune Responses to Haemophilus Influenzae Type B Conjugate Vaccine2022
Author(s)
Zilai Liu, Koji Hosomi, Atsushi Shimoyama, Ken Yoshii, Xiao Sun, Huangwenxian Lan, Yunru Wang, Haruki Yamaura, Davie Kenneth, Azusa Saika, Takahiro Nagatake, Hiroshi Kiyono, Koichi Fukase, Jun Kunisawa
Organizer
2022 ISV ANNUAL CONGRESS
Int'l Joint Research
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[Presentation] Activation of MyD88- and TRIF-mediated Signaling Pathways by Alcaligenes Lipid A for Efficient Antigen Presentation and T Cell Differentiation by Dendritic Cells2022
Author(s)
Xiao Sun, Koji Hosomi, Atsushi Shimoyama, Ken Yoshii, Haruki Yamaura, Davie Kenneth, Azusa Saika, Takahiro Nagatake, Hiroshi Kiyono, Koichi Fukase, and Jun Kunisawa
Organizer
第51回日本免疫学会学術総会
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[Presentation] Adjuvant Activity of Chemically Synthesized Alcaligenes Lipid A to Augment Immune Responses against Haemophilus Influenzae Type B Conjugate Vaccine2022
Author(s)
Zilai Liu, Koji Hosomi, Atsushi Shimoyama, Ken Yoshii, Xiao Sun, Huangwenxian Lan, Yunru Wang, Haruki Yamaura, Davie Kenneth, Azusa Saika, Takahiro Nagatake, Hiroshi Kiyono, Koichi Fukase, Jun Kunisawa
Organizer
第51回日本免疫学会学術総会
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