2022 Fiscal Year Final Research Report
Reconsidering the significance of autophagy in urological cancer and drug discovery
Project/Area Number |
20K05751
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 37030:Chemical biology-related
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Research Institution | Gifu Pharmaceutical University |
Principal Investigator |
Endo Satoshi 岐阜薬科大学, 薬学部, 准教授 (60433207)
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Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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Keywords | オートファジー / 前立腺がん / オートファジー阻害剤 |
Outline of Final Research Achievements |
We found an inhibitor of Atg4B, a cysteine protease essential for autophagosome formation, a characteristic event in autophagy. Using this compound as a lead, we succeeded in developing a derivative with improved activity and physical properties through structural optimization. The Atg4B inhibitor showed low cytotoxicity when treated as a single agent and potentiation of action when combined with anticancer drugs in prostate cancer cells, suggesting that it could be an adjuvant cancer drug that, unlike hydroxychloroquine, does not depend on inhibition of lysosomal function. Based on the structural information of the inhibitor, we also found that long-chain fatty acids are autophagy inhibitors via Atg4B inhibition, and demonstrated its efficacy as an adjuvant cancer drug.
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Free Research Field |
創薬科学
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Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
近年オートファジー阻害剤ヒドロキシクロロキンと既存抗がん剤との併用に関する臨床試験が実施され、オートファジーを標的とした治療の有効性が多数報告されてきた。しかし、ヒドロキシクロロキンには副作用の問題に加えて、その抗がん活性にオートファジー阻害が寄与しないことも報告され、がん治療標的としてのオートファジーに疑問を唱える声も出ている。本課題では、新規オートファジー阻害剤としてオートファゴソーム膜形成を阻害するAtg4B阻害剤を創製し、そのがんアジュバント薬としての有効性を実証し、オートファジーの分子基盤の解明やオートファジー特異的阻害剤の臨床応用に向けた重要な知見が得られたと考える。
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