2022 Fiscal Year Final Research Report
Elucidation of physiological functions of EF-hand protein ALG-2 in lysosomal membrane damage response
Project/Area Number |
20K05837
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 38030:Applied biochemistry-related
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Research Institution | Nagoya University |
Principal Investigator |
Maki Masatoshi 名古屋大学, 生命農学研究科, 特任教授 (40183610)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高原 照直 名古屋大学, 生命農学研究科, 講師 (90708059)
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Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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Keywords | カルシウム / リソソーム / ESCRT / IST1 / 膜損傷 |
Outline of Final Research Achievements |
Lysosomes are membrane-enclosed organelles responsible for intracellular digestion. The lysosomal limiting membrane is perforated by endocytosed crystallites, pathogens and certain lipids. This lysosomal membrane damage is rapidly repaired, or the damaged lysosomes are degraded via autophagy. In this study, the molecular mechanism of lysosomal recruitment of the Ca2+-sensing protein apoptosis-linked gene 2 (ALG-2) was analyzed. As a result, Ca2+ and the ALG-2-interacting protein ALIX was found to be required for the recruitment of ALG-2 to damaged lysosomes. In addition, IST1 was identified as a proximity protein for ALG-2 in cells with damaged lysosomes. Analysis of IST1 knockdown cells revealed that IST1 is required for the recruitment of VPS4 to damaged lysosomes and autophagic removal of damaged lysosomes.
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Free Research Field |
応用生物化学
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Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
Ca2+結合蛋白質ALG-2の損傷リソソームへの動員機構を明らかにした。一方で、ALG-2ノックアウト細胞を用いた解析から、ALG-2以外のCa2+結合蛋白質のリソソーム損傷応答への関与の可能性が浮き彫りとなった。これは、リソソーム損傷を起点とするCa2+シグナル伝達機構の全容解明につながると考えられる。また、リソソーム損傷を誘発した細胞のALG-2近傍蛋白質の探索からリソソーム損傷に応答しリソソームに動員される蛋白質が複数同定された。これらの生理機能を解析することで、リソソーム損傷応答の分子基盤解明とリソソーム損傷に起因する疾患の病態解明につながることが期待される。
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