Elucidation of the Mechanisms of Action of Rubicon, an Autophagy Inhibitor, and Its Inhibitor

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K05839
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 38030:Applied biochemistry-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: Kaminishi Tatsuya 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10391921)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: オートファジー / Rubicon / 小分子化合物 / X線結晶構造解析

Outline of Final Research Achievements

A small molecule compound has been identified that directly binds to the Rubicon homology domain and increases autophagy activity. The mode of binding and mechanism of action are currently being investigated. Furthermore, it has been confirmed that Rubicon co-immunoprecipitates with a Ca2+-binding membrane protein that was obtained by interactome analysis. Our findings indicate that a relatively broad region at the C-terminus of Rubicon and the C-terminal domain of the Ca2+-binding membrane protein’s cytoplasmic region are crucial for this interaction.

Free Research Field

構造生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

種々の疾患に対抗する手段としてオートファジー活性の増進が期待される中で、Rubiconは哺乳類のオートファジーを負に制御する数少ない因子であり、その機能を阻害する薬剤開発の絶好のターゲットである。実際に、Rubiconの発現上昇によるオートファジー機能の低下が肝障害を引き起こすことや、加齢に伴い増加するRubiconを抑えるとオートファジーが活発化し、モデル生物の老化現象が改善するだけでなく寿命が伸びることが明らかになってきている。したがって、本研究で得られたRubiconを標的としてオートファジー促進効果を持つ小分子化合物は、世界に先駆けた薬剤の開発につながる可能性を秘めている。