2023 Fiscal Year Annual Research Report
Bioorganic studies on the genotoxicity of colibactin produced from human microbiome in colorectal cancer
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20K05849
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
村上 一馬 京都大学, 農学研究科, 准教授 (80571281)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 腸内細菌 / バイオーム分子 / 天然物化学 / コリバクチン / ヒューミマイシン / 標的探索 / プロバイオティクス / 片利共生 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒトの腸内には多くの外来細菌が生息し，細菌―宿主間や細菌―細菌間の相互作用によって片利共生関係が成立している．片利共生において様々な代謝産物が腸内細菌により産生される一方，これらの代謝バランスが破綻するとがんや糖尿病，神経変性疾患等の発症につながると考えられている．腸内細菌が天然物・2次代謝産物（「バイオーム分子」と命名）を生産していることは50年以上前から示唆されているにも関わらず，構造や生理活性などその実体は不明な点が多い．本研究では，大腸菌が生産するコリバクチンおよび放線菌が生産するヒューミマイシン類をその作用機構研究の対象とし，合成および構造活性相関の解析，ならびに標的物質群（タンパク質および核酸）の基盤解明を行うことを目的としている．コリバクチンの合成は，合成終盤での水系カップリング反応を企図して，両端の繰り返し構造（ユニットA）および中央のジチアゾール構造（ユニットB）に分けた．合成の過程において，遺伝毒性に関わる作用機構を明らかにするために，DNA活性発現に必要であることが予想される部分構造をもつ鍵化合物について，DNA結合能をゲルシフトアッセイにより調べた．その結果，シクロプロパン環や平面構造がDNA結合に必要である可能性が示唆された．一方，ヒューミマイシン類縁体を合成し，食品産業と関わりの深い病原菌3種に対する抗菌活性を，微量液体希釈法により調べた．その結果，複数種のグラム陽性菌に対する抗菌活性を示すことが明らかになった．そこでモデルDNAを用いてゲルシフトアッセイを行ったところ，強いDNA結合活性を示した．
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