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2020 Fiscal Year Research-status Report

Structural elucidation of endogenous digitalis-like factor using theoretical calculation and chemical synthesis

Research Project

Project/Area Number 20K05863
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

中崎 敦夫  名古屋大学, 生命農学研究科, 准教授 (00366428)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords19-ノルブファリン / 強心ステロイド / 2-ピロン / 合成 / ジアステレオマー / MSスペクトル / 理論計算予測
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、様々な疾患の予防や治療という臨床医学的観点から重要な分子である内因性ジギタリス様物質(EDLF)の構造を、理論計算と合成化学を駆使して解明するものである。具体的には、白内障患者の水晶体から見出された19-ノルブファリン(19-NB)の完全な構造解明を最終目的として、① MSスペクトルの理論計算予測に立脚した19-NBの立体異性体の絞り込み、および② 19-NBの合成法の確立と文献値との比較による提唱構造の検証、という二点について検討する。
本年度は、19-NBの合成法の確立を目指し、(1)ステロイド母骨格の構築、および(2)17位の2-ピロンの構築を中心に検討した。
(1)我々が独自に開発したエストロゲン様骨格構築法(J. Org. Chem. 2017, 82, 9097)を使って、19-NBのA環に関する全ジアステレオマーを合成可能な共通中間体の合成を検討した。すなわち、2-ヒドロキシ-4-ブロモアニソールと三環性アルケンとのMizoroki-Heck反応とその後のFriedel-Crafts型の脱水環化で2,14-ジヒドロキシエストラジオールを合成した。その後、Birch還元などの変換を経て共通中間体の合成に成功した。更にこの共通中間体から、3、5、10位のすべてがβ配向のジアステレオマーの合成を完了した。
(2)17位の2-ピロンの構築では、ケイ素テザーを使ったアルキンへのラジカルカップリングで鍵中間体となるアルケニルシランが収率良く合成できることを新たに見出した。この鍵中間体は、19-NBがもつ2-ピロンの構築だけでなく、強力な抗腫瘍活性を有するブテノライド系19-ノル型強心ステロイドの合成にも展開できる優れた分子である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

19-ノルブファリンの合成に関しては、ステロイドに関する他のジアステレオマーの合成と17位の2-ピロンの合成法を開発している段階であり、このまま推進する。2-ピロンの合成に関して問題がある場合は、前述のアルケニルシランから合成可能と予想される17位にエチニル基をもつ分子を合成し、そこからの2-ピロン構築を目指す。

Strategy for Future Research Activity

前述のステロイドA環に関する他のジアステレオマーの合成も進める。また、アルケニルシランを有する鍵中間体から2-ピロンを構築する。
MSスペクトルの理論計算予測については、現在までに予備的な計算において、ある程度の精度が保証されたスペクトルが得られている。今後は、必要に応じてより精密の高い計算を実施し、スペクトルの細部を確認する。

Causes of Carryover

新型コロナウイルス感染対策の一環として、研究分担者の実験施設への入構が制限された。その結果、当初予定していた実験量に満たなかったため、消耗品費に充てる予定だった助成金を次年度に使用することとなった。翌年度分の消耗品費として使用する計画である。

  • Research Products

    (17 results)

All 2021 2020

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (13 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Biomimetic Synthesis of the CDE Ring Moiety of Physalins, Complex 13,14-Secosteroids2021

    • Author(s)
      Yusuke Araki, Atsuo Nakazaki, Toshio Nishikawa
    • Journal Title

      Org. Lett.

      Volume: 23 Pages: 989-994

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.0c04198

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Total Synthesis of the Cardiotonic Steroid (+)-Cannogenol2021

    • Author(s)
      Shogo Watanabe, Toshio Nishikawa, Atsuo Nakazaki
    • Journal Title

      J. Org. Chem.

      Volume: 86 Pages: 3605-3614

    • DOI

      10.1021/acs.joc.0c02966

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Studies toward the Synthesis of Chartelline C2020

    • Author(s)
      Yoshiki Nakane, Atsuo Nakazaki, Toshio Nishikawa
    • Journal Title

      J. Org. Chem.

      Volume: 85 Pages: 7534-7542

    • DOI

      10.1021/acs.joc.0c00643

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Biosynthesis of Indole Diterpene Lolitrems: Radical-Induced Cyclization of an Epoxyalcohol Affording a Characteristic Lolitremane Skeleton2020

    • Author(s)
      Yulu Jiang, Taro Ozaki, Mei Harada, Tadachika Miyasaka, Hajime Sato, Kazunori Miyamoto, Junichiro Kanazawa, Chengwei Liu, Jun-ichi Maruyama, Masaatsu Adachi, Atsuo Nakazaki, Toshio Nishikawa, Masanobu Uchiyama, Atsushi Minami, Hideaki Oikawa
    • Journal Title

      Angew. Chem. Int. Ed.

      Volume: 59 Pages: 17996-18002

    • DOI

      10.1002/anie.202007280

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ステロイド系天然物Physalin類の合成研究2021

    • Author(s)
      新木悠介、中崎敦夫、西川俊夫
    • Organizer
      日本農芸化学会2021年度大会
  • [Presentation] (+)-cannogenolの全合成2021

    • Author(s)
      渡邉正悟、西川俊夫、中崎敦夫
    • Organizer
      日本農芸化学会2021年度大会
  • [Presentation] 19-nordigitoxigeninの全合成2021

    • Author(s)
      松村泰志、西川俊夫、中崎敦夫
    • Organizer
      日本農芸化学会2021年度大会
  • [Presentation] ノルトリテルペノイドの A 環部分の構築2021

    • Author(s)
      多湖光佑、西川俊夫、中崎敦夫
    • Organizer
      日本農芸化学会2021年度大会
  • [Presentation] クランベシンBメチルエステルの合成研究2021

    • Author(s)
      丹台剛太朗、西川俊夫、中崎敦夫
    • Organizer
      日本農芸化学会2021年度大会
  • [Presentation] アプリシアトキシン及びオシラトキシン類縁体の合成2021

    • Author(s)
      波田航平、西川俊夫、中崎敦夫
    • Organizer
      日本農芸化学会2021年度大会
  • [Presentation] 機能解明や構造決定を指向した生物活性天然物の合成研究2020

    • Author(s)
      中崎敦夫
    • Organizer
      有機合成化学協会東北支部 岩手地区講演会「生体機能分子の有機合成」
    • Invited
  • [Presentation] 外来生物の誘引現象の理解と駆除を目指した強心ステロイドの非天然型アナログの創出2020

    • Author(s)
      中崎敦夫、原村隆司
    • Organizer
      新学術領域研究「化学コミュニケーションのフロンティア」第7回公開シンポジウム
  • [Presentation] 高等菌類におけるホルモンの探索2020

    • Author(s)
      呉静、佐藤俊太郎、桑原重文、二木美咲、平田裕嗣、中崎敦夫、西川俊夫、菅敏幸、崔宰熏、平井浩文、河岸洋和
    • Organizer
      第62回天然有機化合物討論会
  • [Presentation] チャキシンBおよび類縁化合物の生合成類似合成2020

    • Author(s)
      平田裕嗣、二木美咲、中崎敦夫、呉静、河岸洋和、西川俊夫
    • Organizer
      第62回天然有機化合物討論会
  • [Presentation] 構造決定を目的としたウミヤツメのフェロモン様物質petromyzestrosterolの合成研究2020

    • Author(s)
      河合真穂、西川俊夫、中崎敦夫
    • Organizer
      日本農芸化学会中部支部第187回例会
  • [Presentation] 19-ノル型強心ステロイドの合成研究2020

    • Author(s)
      松村泰志、西川俊夫、中崎敦夫
    • Organizer
      第117回有機合成シンポジウム
  • [Presentation] 外来生物の誘引現象の理解と駆除を目指した強心ステロイドの非天然型アナログの創出: cannogenolの全合成2020

    • Author(s)
      中崎敦夫、渡邉正悟、西川俊夫
    • Organizer
      新学術領域研究「化学コミュニケーションのフロンティア」第2回領域リトリート

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Published: 2021-12-27  

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