Synthetic study of marine natural products to uncover the hitherto unrecognized biosynthetic pathway

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K05865
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 38040:Bioorganic chemistry-related
• Research Institution: Waseda University (2022); Kochi University (2020-2021)
• Principal Investigator: Ichikawa Yoshiyasu 早稲田大学, 理工学術院, 客員上級研究員(研究院客員教授) (60193439)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 細川 誠二郎 早稲田大学, 理工学術院, 准教授 (10307712)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: Ugi反応 / イソシアニド / 生合成仮説 / 分子内シクロプロパン化 / 海洋天然物 / グルタミン酸 / バイオミメティック / 転位反応

Outline of Final Research Achievements

We disclose the first synthesis of the marine natural product, (+)-boneratamide A, whose structure is composed of a terpene unit linked via an amide bond to a pyroglutamic acid moiety. A key in the route is a bioinspired Ugi reaction of (+)-axisonitrile-3 with acetone as a carbonyl component and L-glutamic acid. This reaction brings about remarkable efficient, one pot assembly of reaction components concomitant with δ-lactam ring formation to produce (+)-boneratamide A in 70% yield. Chiral synthesis of marine natural product (+)-agelasidine A has been achieved by using thio-Claisen rearrangement starting with chiral α-silyl farnesol. Optical rotation of the synthetic agelasidine A hydrochloride confirmed the C-10 stereochemistry of natural (+)-agelasidine A as (S)-configuration. The first synthesis of halichonadin C has been achieved starting with piperitone.

Free Research Field

天然物化学，有機合成，生物有機化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

多成分連結反応であるUgi反応は，低分子誘導体のライブラリーを構築する手法として注目を集め，製薬やマテリアル科学の有機合成分野で活発に汎用されている。これに対して，「自然界が代謝産物の多様性を獲得するためにUgi反応を用いている」ことは，未だ学会で広く認知されていない。本研究成果の学術的意義として，申請者が提唱している「海洋生物の生合成においてUgi反応が用いられ，天然物の多様性を創出している」という仮説の妥当性を示す実験となる。
1983年に報告されてより現在に至るまで未解明であったアゲラシジンAの絶対配置を決定することできた。