2020 Fiscal Year Research-status Report

Development of reactions based on trichloroacetimidate and synthetic studies of bioactive compounds

Research Project

Project/Area Number	20K05867
Research Institution	Tokyo University of Agriculture
Principal Investigator	松島芳隆東京農業大学, 応用生物科学部, 教授 (20282816)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords	トリクロロアセトイミダート / タキソール / 側鎖アミノ酸 / アミノアルコール / 分子内環化 / 窒素官能基の導入
Outline of Annual Research Achievements	トリクロロアセトイミダート、特にbis-トリクロロアセトイミダート（bis-イミダート）の分子内環化反応について検討を行った。本反応は、1,2-ジオールから誘導できるbis-イミダートの一方を求核剤、もう一方を脱離基としてはたらかせ、窒素官能基の導入を行う反応であり、アミノアルコールを構造中に有するさまざまな生物活性物質の合成に用いることができる。当初、桂皮酸エチルからシャープレスの不斉ジヒドロキシ化によって入手可能な光学活性ジオールを出発原料として、bis-イミダートを調製し分子内環化反応を検討した。ところが、一般に収率よく得られるイミダートの収率が中程度であり、ルイス酸との反応で得られる目的物の立体選択性や収率に問題が生じた。側鎖のエステル基の問題であると考え、シンナミルアルコール（桂皮アルコール）から得られる光学活性ジオールを基質に変更して最適な反応条件を見つけるべく検討を行ったところ、選択性は中程度であるものの、高い収率で目的の分子内環化に成功した。その後の変換を行い、タキソールの側鎖アミノ酸の合成を達成した（学術論文として採択・2021年4月受理決定）。本合成によって、基質の芳香環上の置換基（メトキシ基）の有無によって、そのベンジル位の反応性が大きく影響を受けることが判明した。このほか、これまで比較的単純な化合物で精査し、報告してきたトリクロロアセトイミダートの「分子内共役付加反応」を、連続する不斉炭素を有する化合物の合成に適用するべく、除草活性を有するBacilosarcin Aを代表とするAmicoumacin類の側鎖アミノ酸の合成研究を行った。安価に入手可能なD-グルコースから容易に調製できる化合物を光学活性出発原料として選択し、それから得られるイミダートに対し分子内共役付加反応を検討した。現在はAmicoumacin類の側鎖アミノ酸への変換を検討中である。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 本年度は、コロナウイルス感染症の影響で6月頃まで学生が大学構内に入ることができず、その後の入構にもかなり制限が続く事態となったが、トリクロロアセトイミダート、特にbis-トリクロロアセトイミダート（bis-イミダート）の分子内環化反応については、さまざまな検討の結果、一定の成功を収めタキソールの側鎖アミノ酸の合成を達成した。本内容については、学術論文として発表予定である（Tetrahedron Lettersに2021年4月受理・5月掲載／https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2021.153095）。また、Bacilosarcin Aを代表とするAmicoumacin類の側鎖アミノ酸の合成研究においては、D-グルコースから得られるγ-ヒドロキシ-α,β-不飽和エステルから得られるトリクロロアセトイミダートの分子内共役付加反応を検討し、側鎖アミノ酸への変換検討中である。分子内ダブル共役付加反応については、原料となるアルコール、およびそのトリクロロアセトイミダートの合成に成功している。このように、概ね当初の合成計画に従った研究が進行していると言える。
Strategy for Future Research Activity	タキソールの側鎖アミノ酸の合成については学術論文に投稿することもできた（2021年4月受理・5月掲載）など、概ね順調に進んでいるので、これまでの計画に準じて研究を推進する。すなわち、γ-ヒドロキシ-α,β-不飽和エステルから得られるイミダートについて、塩基を用いた分子内共役付加反応を検討し、その後の側鎖アミノ酸への変換にも詳細な条件検討が必要と思われる。分子内ダブル共役付加反応については、基質イミダートを合成し、その反応条件検討を実施する。また、当初の計画に示さなかった、トリクロロアセトイミダートの分子内SN2反応を用いたサイトキサゾンの合成についても研究を計画したので、これについても具体的に実験を推進する予定である。
Causes of Carryover	本年度は、コロナウイルス感染症の影響が大きく、6月頃まで大学院生を始め学生はまったく大学構内に入ることができず、その後の入構にもかなり制限が続く事態となった。その後は幸いかなり通常状態に回復することができたため、研究を続行することができたが、実験できない時期がそれなりに生じた結果、ある程度の次年度使用額が生じた。これらは、主に有機合成実験に使用する溶媒や試薬類などの消耗品や論文投稿のための英文校正などに使用する計画である。