2022 Fiscal Year Annual Research Report
認知症予防の実現に向けた食品成分のPDI脱SNO化作用に関する学術基盤の構築
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20K05873
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
小倉 次郎 山形大学, 医学部, 准教授 (20580640)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 認知症 / フラボノイド / PDI / タンパク質修飾 / 酸化ストレス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
認知症の克服は21世紀における最も重大な課題である。Protein disulfide isomerase (PDI) はタンパク質中のシステインとシステインを繋ぐ働きがあり、タンパク質の立体構造を作る役割を担っている。神経変性の特徴は異常タンパク質の蓄積であるが、神経変性疾患患者の脳ではPDIがS-ニトロシル (SNO) 化され、これが異常タンパク質の蓄積、ひいては神経変性の原因とされている。そこで、本研究では認知症予防の実現を最終目標とし、PDIの脱修飾により認知機能の低下抑制作用を発揮する食品成分を同定し、臨床応用に向けた学術基盤を構築する。
これまでに、ヒト神経芽細胞腫由来SH-SY5Y細胞を用いた複数の神経変性疾患モデル細胞(糖負荷モデル、グルタチオン枯渇モデル) において、生じたPDIのSNO化はネオヘスペリジンにより脱修飾作用されることを示した。
今年度は神経変性疾患モデル細胞の神経変性の進行メカニズムをより詳細に検証した。その結果、グルタチオン枯渇モデルにおいてSNO化PDIの増加によりタンパク質凝集が亢進することが明らかとなり、本モデルにおける神経変性の発生・進行はPDIのSNO化に起因することが示された。
また、SNO化PDIに対するフラボノイドの脱修飾作用の網羅的な検証を行うため、組換えPDIタンパク質とSNO化剤との反応で生じるSNO化PDIをゲル染色にて検出する方法を検討した。今後は、今回検討した方法により、モデル細胞で確認されたC343のSNO化の脱修飾を検討可能か、組換えPDI C343Aタンパク質を用いて確認後、SNO化PDIに対するフラボノイドの脱修飾作用の網羅的な検証を行う。
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