加熱食品由来発癌物質のゲノム不安定性作用に対するレスベラトロールの遺伝子制御機構

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K05943
• Research Institution: Teikyo University
• Principal Investigator: 奥平 准之 帝京大学, 医学部, 助教 (10635585)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: LINE-1 / retrotransposition / resveratrol / Sirtuin6 / PPARα

Outline of Annual Research Achievements

Long Interspersed Element-1（LINE-1以下L1）は、発癌や自己免疫疾患の発症と密接に関係している。私達は、レスベラトロール（resveratrol：RV）が再現性良く加熱食品中に含まれる発癌物質であるHCAs（以下HCAs：heterocyclic amines）のL1-RTP (retrotransposition:RTP)誘導作用を抑制することを見出した。本年度は、この分子メカニズムについて解析を行った。培養細胞の実験において、siRNAや免疫沈降実験結果からいくつかの標的遺伝子を見出した。中でも長寿遺伝子の一つである、Sirtuin6 (SIRT6)はL1の構成タンパクの1つであるORF1と結合し、RVのL1-RTP抑制機序に関与することが示唆された。RVは、SIRT6の発現を上昇させ、ORF1と結合し、L1-RTP誘導機序に必要なp38活性化経路やその下流の転写因子であるCREB (cAMP response element binding protein:CREB)のリン酸化を抑制することでL1機能を抑制することが培養細胞の実験から示唆された。SIRT6の上流では、RVの受容体であるPPARα（peroxisome proliferator-activated receptor：PPAR）がRVのL1-RTP機序に関与することも明らかにした。RVは、HCAsだけでなく、自己免疫疾患発症に関与するTh17細胞誘導化合物であるFICZのL1-RTP作用も抑制することができた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

令和2年度に行う予定のRVのL1-RTP抑制機構の解明に関して順調に進んでいる。L1、SIRTフ
ァミリー、PPARαの3つの相互関係を明らかにした。L1のトランスジェニックマウスに関しては、遺伝子組換え申請の承認をいただき、動物実験計画を作成中である。

Strategy for Future Research Activity

RVとL1の関連性を強く示唆するために、マウスでの実験を計画している。マウスでのRVのL1に対する効果を検証する。

Causes of Carryover

20年度は、所属機関が変わり、研究が予定よりも進まなかった。21年度は、論文発表を予定しており、英文校正や投稿費用に研究費を使用する。