加熱食品由来発癌物質のゲノム不安定性作用に対するレスベラトロールの遺伝子制御機構

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K05943
• Research Institution: Teikyo University
• Principal Investigator: 奥平 准之 帝京大学, 医学部, 助教 (10635585)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: LINE-1 / resveratrol / retrotransposition / CREB / PPAR / Sirtuin

Outline of Annual Research Achievements

Long Interspersed Element-1（LINE-1以下L1）は、発癌や自己免疫疾患の発症と密接に関係している。私達は、レスベラトロール（resveratrol：RV）が再現性良く加熱食品中に含まれる発癌物質であるHCAs（以下HCAs：heterocyclic amines）のL1-RTP (retrotransposition:RTP)誘導作用を抑制することを見出した。本年度は、この分子メカニズムについて解析を行った。培養細胞の実験において、siRNAや免疫沈降実験結果からいくつかの標的遺伝子を見出した。中でも長寿遺伝子の一つである、Sirtuin6 (SIRT6)はL1の構成タンパクの1つであるORF1と結合し、RVのL1-RTP抑制機序に関与することが示唆された。RVは、SIRT6の発現を上昇させ、ORF1と結合し、L1-RTP誘導機序に必要なp38活性化経路やその下流の転写因子であるCREB (cAMP response element binding protein:CREB)のリン酸化を抑制することでL1機能を抑制することが培養細胞の実験から示唆された。SIRT6の上流では、RVの受容体であるPPARα（peroxisome proliferator-activated receptor：PPAR）がRVのL1-RTP機序に関与することも明らかにした。RVは、HCAsだけでなく、自己免疫疾患発症に関与するTh17細胞誘導化合物であるFICZのL1-RTP作用も抑制することができた。SIRT6以外のサブタイプについては、SIRT1と7もSIRT6と同様にRVのL1-RTP抑制作用に関与するが、SIRT3は関与しなかった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

概ね、順調に研究は進んでいる。令和3年度に行う予定のRVのL1-RTP抑制機構の解明に関して順調に進んでいる。現在、論文投稿中である。

Strategy for Future Research Activity

さらに、詳細な分子機序を解析する。

Causes of Carryover

消耗品の購入金額を抑制できたため、次年度にその使用額を繰り越した。