2020 Fiscal Year Research-status Report
細胞内アミノ酸組成の維持機構を過剰量のトリプトファンへの細胞応答から解き明かす
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20K05952
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
大橋 一登 群馬大学, 生体調節研究所, 助教 (30775862)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | トリプトファン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
タンパク質構成アミノ酸は一般に20種類で、これらは生体に必須の化合物である。高等動物では、いくつかのアミノ酸は十分量を生合成できないため、外部から摂取する必要がある。その一方で、必要最低限のアミノ酸を摂取しても、摂取するアミノ酸に極端な偏りがあると生育が抑制されるアミノ酸インバランスという現象が知られている。しかし、アミノ酸インバランスの分子機構は全く不明である。近年では血中のアミノ酸バランスの変化はがんや生活習慣病の未病状態の指標として期待されている。しかし、これらの病態とアミノ酸バランスとの関係についても、分子レベルの仕組みはよく分かっていない。
研究代表者は真核生物のモデル細胞である出芽酵母で、Trpを過剰に与えると細胞増殖が抑制されることを見出し、過剰なTrpの分解に重要な経路を報告した (Ohashi et al., Sci. Rep., 2017)。また、過剰なTrpに加えてトリプトン (タンパク質分解物) を与えると出芽酵母の生育が回復したことから、この現象は高等動物のアミノ酸インバランスに相当すると考えた。研究を進めた結果、過剰なTrpは、高等動物でも保存されている細胞内シグナル伝達を抑制することが分かってきた。また、これまでにトリプトンに含まれる成分から過剰なTrpによる生育抑制を回復させる化合物を同定し、その作用機序に必要な分子を特定するなど、分子機構の一端も明らかにした。現在は予定通り、過剰なTrpの作用標的の特定に取り組んでおり、Trpの感知機構の解明を目指している。さらに、得られた知見をTrp以外のアミノ酸にも展開させ、アミノ酸インバランスの分子機構を解明する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
アミノ酸インバランスは、必要最低限のアミノ酸を摂取しても、摂取するアミノ酸に極端な偏りがあると生育が抑制されるという現象で、その分子機構は全く不明である。
研究代表者は真核生物のモデル細胞である出芽酵母で、Trpを過剰に与えると細胞増殖が抑制され、過剰なTrpに加えてトリプトン (タンパク質分解物) を与えると出芽酵母の生育が回復する現象を発見し、この現象の解析によってアミノ酸インバランスの分子機構解明を目指している。研究を進めた結果、過剰なTrpは、高等動物でも保存されている細胞内シグナル伝達を抑制することが分かってきた。さらに、トリプトンに含まれる成分から過剰なTrpによる生育抑制を回復させる化合物を同定し、その作用機序に必要な分子を特定するなど、分子機構の一端も明らかにした。現在のところ、ほぼ仮説通りの結果が得られており、順調に進んでいるといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
上記のように研究代表者は真核生物のモデル細胞である出芽酵母で、Trpを過剰に与えると細胞増殖が抑制され、過剰なTrpに加えてトリプトン (タンパク質分解物) を与えると出芽酵母の生育が回復する現象の解析によって、アミノ酸インバランスの分子機構解明を試みている。これまでに、過剰なTrpによる生育抑制の原因は、細胞内シグナル伝達の低下であることが分かってきた。また、このシグナルの変化がアミノ酸インバランスの原因であることを示す結果も得られている。
現在は予定通り、過剰なTrpの作用標的の同定に取り組んでおり、スクリーニングで見出したTrpに耐性を示す株147株すべての細胞内シグナルの検証を進めている。引き続き、予定通りに研究を推進し、Trpセンサー分子を同定したいと考えている。そして、過剰なTrpの感知機構を明らかにするとともに、アミノ酸インバランスの分子機構の一端を明らかにしたい。
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| Causes of Carryover |
研究計画が予定通りに進まない場合のバックアッププランに研究費用を計上していたが、最低限の実験で想定された成果をあげることができた。しかし、研究の次の段階には、計画していたバックアッププランで得られる知見も有用であることから、前年度に計画していた実験は次年度以降に行うこととした。
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