2021 Fiscal Year Research-status Report
Drug discovery against ER stress by using a novel luminescence probe sensing ER environments
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20K06391
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
守村 敏史 滋賀医科大学, 動物生命科学研究センター, 准教授 (20333338)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
漆谷 真 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (60332326)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 小胞体ストレス / 発光タンパク質 / 分子プローブ / ミスフォールディング / 食品機能性成分 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
小胞体は、膜蛋白質・分泌蛋白質の産生の場であると供に、細胞内カルシウムストアや脂質代謝器官としての機能を有する。小胞体内環境の悪化やアミノ酸変位に伴うに折り畳み不全な蛋白質の小胞体内における蓄積は、いわゆる小胞体ストレスを惹起し、家族性・孤発性を問わず多くの疾患の病理発症に深く関与している。
私はこれまでに、小胞体内でミスフォールド化しその構造異常により活性低下が誘導される発光タンパク質をベースとした分子プローブを作成した。本プローブ活性は、小胞体内タンパク質のフォールディングに影響を及ぼす事により小胞体ストレスを誘導するツニカマイシン、タプシガルジン、ジチオトレイトールにより活性亢進が誘導される一方、構造変化を誘導せずに小胞体ストレスを誘導するブレフェルジンAに対しては、逆に活性低下が来されることを見出した。また本プローブを用い、安全性が担保されている食品機能性成分より、抗小胞体ストレス効果を有する成分をスクリーニングし、共通のベンゼン環骨格を有する6種の近縁ポリフェ ノールを、抗小胞体ストレスの候補薬として同定した。
これらの成分の内、特に強い活性を示す3成分についてさらに解析を加え、これら成分は、１）ツニカマイシンよるストレス応答を減弱する効果を有すること、２）ミスフォールドにより小胞体内に蓄積する本分子プローブの小胞体外への輸送を促進する事、３）同様に、小胞体ストレスにより引き起こされるCharcot-Marrie Tooth病の原因膜タンパク質のMelin Protein Zero del506Tの小胞体内の蓄積を緩和する事を明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
現在までに同定された抗小胞体ストレス薬の培養細胞レベルでの効果が期待したほど大きくなく、その為より顕著な効果を示す類似薬剤のスクリーニングを行う必要性が生じている事、当初は動物実験を計画していたが、まだその実験に着手できていない事から、上記の通り自己評価した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度は、１）これまでに同定した抗小胞体試薬のうち最も効果の高い試薬について、他の小胞体ミスフォールドタンパク質（例えば変異proteolipid protein 1やglucocerebrosidase）に対する効果を検証し基質特異性を明らかにする、２）共通の構造を有する近縁化合物について幅広くスクリーニングし、より強いリフォールド活性を有する化合物を明らかにする、３）生体レベルでの化合物の効果を検証する、以上３点の研究を中心に進める。
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| Causes of Carryover |
購入物品費が残高を超えていたため、次年度の予算を合わせて購入することにした。
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Research Products
(3 results)
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[Journal Article] Failure of DNA double-strand break repair by tau mediates Alzheimer's disease pathology in vitro2022
Author(s)
Asada-Utsugi M, Uemura K, Ayaki T, T Uemura M, Minamiyama S, Hikiami R, Morimura T, Shodai A, Ueki T, Takahashi R, Kinoshita A, Urushitani M.
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Journal Title
Communication Biology
Volume: 5
Pages: 348-359
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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