2022 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanism elucidation of methotrexate arteriosclerosis exacerbation with human atherosclerosis pig model
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20K06395
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
川口 博明 北里大学, 獣医学部, 教授 (60325777)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
谷本 昭英 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (10217151)
三浦 直樹 鹿児島大学, 農水産獣医学域獣医学系, 教授 (80508036)
岩井 聡美 北里大学, 獣医学部, 准教授 (30566542)
三好 和睦 鹿児島大学, 農水産獣医学域農学系, 教授 (70363611) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 動脈硬化 / ブタ / 葉酸代謝 / メトトレキサート / 抗がん剤 / 腫瘍循環器学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト型動脈硬化マイクロミニピッグ（MMPig）モデルを用いて、高脂肪高コレステロール食（HFCD）に抗がん剤「メトトレキサート（MTX）」を加え超短期間で動脈硬化を発生する知見を得た。本研究では、MTXによる動脈硬化増悪の機序解明、さらに、抗葉酸代謝拮抗剤・ロイコボリン（LV）およびの葉酸・フォリアミン（FA）の併用投与によりMTXの動脈硬化増悪を抑えることができるかを検討した。
12頭の雄MMPig（6～7ヶ月齢）を均等に4群に分けた。①HFCD群、②HFCD+MTX群：MTXの混餌投与、③HFCD+MTX+LV群：LVの筋注投与、④HFCD+MTX+FA群：FAの筋注投与。実験期間は2週間で、終了後剖検し、病理検査、Oil red O 染色胸部・腹部大動脈のImage Jによる動脈硬化病変の面積の定量評価を実施した。また、投与開始前、剖検時の採血より血液検査（脂質代謝マーカー、葉酸代謝マーカー等)を行った。
結果、HFCD給餌により体重増加（内臓脂肪増加、メタボリックシンドローム）および高コレステロール（Cho）血症が誘発できたが、②群（MTX投与）が最も増悪し、葉酸値は低値傾向で高ホモシステイン（Hcy）血症を誘発し、大動脈の病理学的動脈硬化病変についても最も増悪した。これらに対して、③群（LV投与）では高Cho血症、高Hcy血症、体重増加および動脈硬化の増悪の抑制効果が最も高くみられ、④群（FA投与）では高Hcy血症および動脈硬化の増悪の抑制効果がみられた。
以上のことから、MMPigにHFCDに加えMTXを追加投与することにより、肥満、メタボリックシンドローム、高Cho血症、高Hcy血症を誘発し、その結果、動脈硬化が増悪し、この動脈硬化増悪はLVおよびFA投与により抑制される（LV＞FA）ことが示唆され、その抑制機序は主に葉酸代謝異常の改善であった。
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