2022 Fiscal Year Final Research Report

Mechanism elucidation of methotrexate arteriosclerosis exacerbation with human atherosclerosis pig model

Research Project

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Project/Area Number	20K06395
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 42020:Veterinary medical science-related
Research Institution	Kitasato University (2021-2022) Kagoshima University (2020)
Principal Investigator	Kawaguchi Hiroaki 北里大学, 獣医学部, 教授 (60325777)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	谷本昭英鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (10217151) 三浦直樹鹿児島大学, 農水産獣医学域獣医学系, 教授 (80508036) 岩井聡美北里大学, 獣医学部, 准教授 (30566542) 三好和睦鹿児島大学, 農水産獣医学域農学系, 教授 (70363611)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords	ミニブタ / 動脈硬化 / 高コレステロール血症 / メタボリックシンドローム / 腫瘍循環器病学 / 脂質代謝 / 葉酸代謝 / 抗がん剤メトトレキサート
Outline of Final Research Achievements	Using an atherosclerosis microminipig (world smallest minipig) model, the anticancer drug methotrexate (MTX) was added to a high-fat high-cholesterol diet (HFCD) to determine the occurrence of atherosclerosis in an ultra-short period of time. In this study, we elucidated the mechanism of atherosclerosis exacerbation by MTX and investigated whether the combined administration of leucovorin (LV), an antifolate antimetabolite, or folic acid-foliamine (FA) could suppress atherosclerosis exacerbation of MTX. Additional administration of MTX to HFCD induced body weight gain, hypercholesterolemia and hyperhomocysteinemia, resulting in exacerbation of atherosclerosis. This atherosclerosis exacerbation was suppressed by LV or FA administration (LV>FA), suggesting that the mechanism of suppression is mainly due to improvement of folic acid metabolism abnormalities.
Free Research Field	実験病理学
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	抗がん剤は心血管毒性を有することが知られており、腫瘍循環器病学が注目されている。しかしながら、動脈硬化に対する抗がん剤の影響はまだ十分に解明されていない。本研究では、ヒト型動脈硬化マイクロミニピッグモデルに抗がん剤メトトレキサートを加えることで、超短期間で動脈硬化を増悪し、この増悪を抗葉酸代謝拮抗剤・ロイコボリンあるいは葉酸・フォリアミンの併用投与により抑制できる可能性を見出した。ブタはヒトとの類似点が多いので、本研究の抗がん剤による動脈硬化の増悪、その増悪の回避策はヒトへの外挿やhuman equivalent doseに寄与し、医療に貢献する。