2021 Fiscal Year Research-status Report
Elucidation of novel mechanism for hepatoprotection by iron overload
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20K06415
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| Research Institution | Osaka Prefecture University |
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Principal Investigator |
井澤 武史 大阪府立大学, 生命環境科学研究科, 准教授 (20580369)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
竹中 重雄 大阪府立大学, 総合リハビリテーション学研究科, 教授 (10280067)
桑村 充 大阪府立大学, 生命環境科学研究科, 教授 (20244668)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 鉄過剰 / 薬物性肝障害 / 細胞保護機構 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度の研究成果から，鉄過剰肝では，小葉中心部（Zone 3）を傷害する四塩化炭素誘発肝障害に対してアポトーシスの抑制と関連して肝障害の軽減が，小葉辺縁部（Zone 1）を傷害するアリルアルコール誘発肝障害に対して酸化ストレスの亢進による肝障害の増悪が起こることが示され，肝小葉のZone特異的な肝障害修飾機構が存在する可能性が示された。この肝障害の修飾機構を調べるために，細胞保護に関わる転写因子Nrf2とその標的遺伝子の発現を解析した。鉄過剰肝では，肝毒性化合物の投与の有無に拘らず，核内のNrf2発現量が増加傾向にあった。また，鉄過剰肝では， DNA修復（Rad51, Cdkn1a, Xrcc3），アポトーシス（Ark1b10），酸化ストレス反応（Hmox1），異物代謝（Aldh1a1, Cyp1b1, Gsta3, Gstm3, Abcg2），脂質代謝（Scd, Mthfd2, Fgf21, Pparg, G6pd）に関わる40種以上のNrf2標的遺伝子の発現変動が認められた。これらの遺伝子のうち，Rad51, Ark1b10, Aldh1a1, Gsta3, Abcg2, Scd, Pparg, G6pdはZone 3で発現上昇，Cdkn1a, Cyp1b1, Hmox1はZone 3で発現低下，Gstm3, Xrcc3, Mthfd2, Fgf21はZone 1で発現上昇を示し，鉄過剰によるZone特異的な肝障害修飾機構にNrf2とその関連遺伝子の変化が関わる可能性が示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
前述の通り，鉄過剰による肝小葉のZone特異的な肝障害修飾機構に少なからずNrf2が関わる可能性が示され，当初の研究目標の1つを達成できたと考えている。研究はおおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度の研究成果で得られた鉄過剰による肝障害修飾機構をさらに追究するために，病変部局所のNrf2発現変化，アポトーシスの変化，オートファジーの変化に注目して，研究を進める。また，化合物誘発肝硬変モデルや脂肪肝モデルも作製し，鉄過剰による肝障害の修飾機構を多角的に解析する予定である。
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| Causes of Carryover |
一部の動物実験を次年度に繰り越したため，次年度使用額が発生したが，今年度に実験を実施して執行予定である。
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