2022 Fiscal Year Final Research Report
Novel screening system expressing human metabolic enzymes in vivo
Project/Area Number |
20K06416
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 42020:Veterinary medical science-related
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Research Institution | Rakuno Gakuen University |
Principal Investigator |
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
生城 真一 富山県立大学, 工学部, 教授 (50244679)
小林 麻己人 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (50254941)
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Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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Keywords | ゼブラフィッシュ / 発生毒性 / 代謝的活性化 / サリドマイド / アセトアミノフェン / in vivo / トランスジェニック動物 |
Outline of Final Research Achievements |
It is well-known that metabolic enzymes, such as cytochrome P450 (CYP), are not only detoxify chemicals but also markedly enhance their toxicity. This metabolic activation of toxicity has been reported to involve CYP subtypes specific for the expression of toxicity of thalidomide, which is not active in rodents, but only in humans, monkeys, and rabbits, which exhibit short limb syndrome (Phocomelia Syndrome), and acetaminophen (APAP), which causes liver toxicity. In the present study, whole body expression of human cytochrome P450 3As (hCYP3As) and rat CYP2E1 in zebrafish under the β-actin promoter potentiated thalidomide-induced hypoplasia of pectoral fins and APAP-induced liver toxicity with little apparent effect on developmental processes without affecting zebrafish development.
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Free Research Field |
実験動物代替法
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Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
現在、2億種近くの化学物質がCASに登録されている。これらの大半の毒性情報は乏しいが、げっ歯類を使用したin vivo毒性試験は動物福祉の問題からますます実施困難になっている。代替法としてゼブラフィッシュが注目されているが、種差が問題である。種差の主因の1つは代謝の種差にあると信じられている。本研究では、ヒトを含めた哺乳動物のシトクロームP450をゼブラフィッシュに発現させることで、顕著な種差を示すサリドマイド奇形を含めた、哺乳動物で認められるのと類似の毒性を再現することができた。今後、動物福祉の問題だけでなくコストパフォーマンスにも優れた試験系としてさらに検討する価値がある。
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