2022 Fiscal Year Annual Research Report
疾患モデルラットを用いた神経軸索ジストロフィーの新たな病態メカニズムの解明
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20K06461
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| Research Institution | Osaka Metropolitan University |
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Principal Investigator |
田中 美有 大阪公立大学, 大学院獣医学研究科, 助教 (00756893)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
桑村 充 大阪公立大学, 大学院獣医学研究科, 教授 (20244668)
庫本 高志 東京農業大学, 農学部, 教授 (20311409)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 神経軸索ジストロフィー / 神経変性疾患 / 疾患モデル / ラット / 病理学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、若齢時から後肢の歩行異常・運動失調を呈し、病理組織学的に神経軸索ジストロフィー（Neuroaxonal dystrophy: NAD）と診断されたミュータント系統 KKラットに着目して研究を行った。本年度は、昨年度に確立したkk遺伝子変異ノックインラットを用いて、神経系病変の詳細な解析を引き続き行った。末梢神経系である坐骨神経の病理組織学的変化を評価したところ、ホモ型ラットでは、坐骨神経において少数のスフェロイドが形成されていることを明らかにした。これらスフェロイド内には、中枢神経系に認められたものと同様、シナプス関連蛋白、ニューロフィラメント、ユビキチンが蓄積しており、軸索傷害マーカーであるAmyloid Precursor proteinに強陽性を示した。また、症状が進行した個体においては、坐骨神経の神経線維密度の低下傾向が認められた。さらに、Western blot解析により、ホモ型ラットの中枢神経系では、kk遺伝子がコードする蛋白の発現低下が確認された。
以上、本研究によって、我々が同定したKKラットの原因遺伝子kkが、KKラットのNADの真の責任遺伝子であることを証明し、NADの新規疾患モデル動物としてkk遺伝子変異ラットを確立した。また、kk遺伝子変異により、中枢神経系（主に感覚神経路に主座）に加えて、末梢神経系（坐骨神経）にもスフェロイド形成が認められることを明らかにした。末梢神経系病変は、中枢神経系病変と比較すると軽度であったが、症状が進行した重度な病変では神経線維密度が低下する可能性が示唆された。さらに、kk遺伝子変異ラットによるNADの発症メカニズムとしては、軸索輸送やシナプス前終末部の異常が疑われた。
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