Neuro-immune linkage in ST2-transgenic mouse

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K06473
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 菊地 元史 自治医科大学, 医学部, 教授 (60332988)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 早川 盛禎 自治医科大学, 医学部, 講師 (30326847) ; 高瀬 堅吉 自治医科大学, 医学部, 教授 (80381474)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: ST2 / うつ様行動 / 神経免疫連関

Outline of Annual Research Achievements

免疫関連タンパク質として知られるST2（37.1 kDaの分泌型タンパク質）を強制的に発現するトランスジェニックマウスに、うつ様の明確な行動変容が起こることを明らかとし、その機序を探求している。また、本マウスを新たなうつ病モデル動物として提唱しており、その生理学的、行動学的特性をさらに明らかにすることも本研究課題の目的である。前年度までに、１）生理学的解析：ST2の分泌を生理的に変動させる条件を探ること、２）薬理学的解析：ST2強制発現マウスのうつ様行動に対する抗うつ薬の効果を調べることを目指して研究を進めた結果、１）行動実験バッテリーによって、ST2強制発現マウスの行動特性は、慢性拘束ストレスを受けたマウスが示すうつ様行動と極めて類似していることが明らかとなった。そこで、正常マウスに２週間、日毎に拘束ストレスを与えたところ、血中ST2濃度が有意に上昇することが確認された。２）投与実験の結果、ST2強制発現マウスのうつ様行動にはSSRI、SNRIのいずれも効果がなく、モノアミン再取り込み阻害が無効な難治性うつ病のサブタイプであることが示唆された。
令和４年度においては、引き続き、１）について：血中ST2がどの臓器に由来するのかを明らかにするために、臓器毎のST2発現量の変化を明らかにすること、２）について：ST2は、IL-33の作用を阻害するタンパク質であることから、炎症反応への関与を示唆する先行研究に着目し、デキサメタゾン投与の効果を調べることを目指した。
その結果、１）新たに開発した定量的PCRを用いた解析により、ST2は、主に免疫諸器官で発現しており、慢性ストレスによって誘発される血中ST2は、脾臓に由来することが明らかとなった。２）ST2過剰発現マウスに全身性にデキサメタゾンを投与したところ、うつ様行動が抑えられることが判明した。神経免疫連関を示唆する一例と考えている。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

本研究課題は、自家繁殖を行っているST2過剰発現マウスの利用を前提としている。研究期間中、新型コロナウイルス感染症対策のため、複数回に亘り繁殖を停止せざるを得ない状況が発生した。研究課題は、限られた数のマウスを、行動実験、生理学的実験、薬理学的実験にできる限りバランス良く振り分けることで、概ね当初の計画通り進んでいる。一方、実験の頻度は下げざるを得ず、進捗は遅れている。

Strategy for Future Research Activity

実験動物の数が確保できる環境になり次第、行動実験および生理実験を行い、これまでの成果を検証したい。また、今後補完すべき点として、１）慢性ストレスによって生理的にST2の発現が増加することに関して、視床下部ー下垂体ー副腎系関与の有無の検証、２）これまでの結果は、ST2発現と中枢での炎症反応の関係を示唆しているが、具体的部位の確認、が挙げられる。本年度が研究期間の最終であることから、この２点にテーマを絞り、精神免疫連関の概念の具現化に寄与したい。

Causes of Carryover

計画の進捗状況の項目に記したとおり、新型コロナウイルス感染症対策下で、十分な数の実験動物を繁殖させることができず、計画が遅延していることが理由である。課題自体は、計画通りに進んでいるため、次年度使用額は、延長した最終年度の実験に当初計画のとおり使用する。