Neuro-immune linkage in ST2-transgenic mouse

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K06473
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 菊地 元史 自治医科大学, 医学部, 教授 (60332988)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 早川 盛禎 自治医科大学, 医学部, 講師 (30326847) ; 高瀬 堅吉 自治医科大学, 医学部, 客員教授 (80381474)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: 神経免疫連関 / ST2 / 抑うつ

Outline of Annual Research Achievements

我々は免疫関連タンパク質として知られるST2（37.1 kDaの分泌型タンパク質）を強制発現するトランスジェニックマウスに、うつ様の明確な行動変容が起こることを見出しており、本研究課題においてその機序を探求している。また、本マウスを新たなうつ病モデル動物として提唱しており、その生理学的、行動学的特性をさらに明らかにすることも本研究課題の目的である。これまでに、１）生理学的解析：ST2の分泌を生理的に変動させる条件を探ること、２）薬理学的解析：ST2強制発現マウスのうつ様行動に対する抗うつ薬の効果を調べることを目指して研究を進め、１）行動実験バッテリーによって、ST2強制発現マウスの行動特性は、慢性拘束ストレスを受けたマウスが示すうつ様行動と類似性が高いことが明らかとなった。そこで、正常マウスに２週間、日毎に拘束ストレスを与えたところ、血中ST2濃度が有意に上昇することが確認された。２）投与実験の結果、ST2強制発現マウスのうつ様行動にはSSRI、SNRIのいずれも効果がなく、モノアミン再取り込み阻害が有効でない難治性うつ病のサブタイプであることが示唆された。
令和４、５年度において、１）生理学的解析：血中ST2がどの臓器に由来するのかを明らかにするために、臓器毎のST2発現量の変化を明らかにすること、２）薬理学的解析：ST2は、IL-33の作用を阻害するタンパク質であり、炎症反応への関与が示唆されていることから、デキサメタゾン投与の効果を調べることを目指した。その結果、１）新たに開発した定量的PCR解析により、ST2は、主に免疫諸器官で発現していること、慢性ストレスによって誘発される血中ST2は、脾臓に由来することが示された。２）ST2過剰発現マウスに全身性にデキサメタゾンを投与したところ、うつ様行動が有意に抑えられることが判明した。神経免疫連関を示唆する一例と考えている。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

COVID-19対策として複数回に亘ってトランスジェニックマウスの自家繁殖を縮小せざるを得なかった。限られた数のマウスを行動実験、生理学的実験、薬理学的実験にでき得る限りバランス良く振り分けることによって研究を進めてきたが、実験の頻度は下げざるを得ず、進捗が遅れている。

Strategy for Future Research Activity

動物行動実験と生化学的解析を並行して進める研究計画であったが、上記の理由から、動物行動実験については新たな実験計画を遂行することを断念し、これまでの成果に対する再現性の確認にとどめることとした。一方、生化学的解析については、動物実験の進捗を待っていたが、これまでに採取、保存した試料について解析することによって、有効なデータが得られる見込みが立ったため、これを完了させる。補完すべき点として、生理的ST2の発現に対する視床下部ー下垂体ー副腎系関与の有無の検証が挙げられる。令和６年度には、研究成果をまとめる予定である。

Causes of Carryover

計画の進捗状況の項目に記したとおり、新型コロナウイルス感染症対策下で、十分な数の実験動物を繁殖させることができず、計画が遅延していることが理由である。次年度使用額は、最終年度となるため確実性を考慮して、現在までに採取した試料の生化学的解析および論文作成のために使用する計画である。