2023 Fiscal Year Annual Research Report
Rapid design and preparation of artificial antibodies to inhibit immune checkpoints
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20K06516
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
宮武 秀行 国立研究開発法人理化学研究所, 開拓研究本部, 専任研究員 (50291935)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 免疫チェックポイント阻害剤 / in-silicoスクリーニング / mTOR / キナーゼ阻害剤 / ラパマイシン / PD-1/PD-L1 / 人工抗体タンパク質 / 低分子化合物 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究責任者は本研究プロジェクトで、抗がん剤として有望な、免疫チェックポイントPD-1/PD-L1を阻害する、人工抗体タンパク質および、低分子化合物の開発を進めた。その際に、研究責任者が考案した、in-silico/in-cell複合選択法により、効率的に人工抗体タンパク質の設計および、候補低分子化合物を絞り込むことができた。具体的には、人工抗体蛋白質の調製では、PD-1に変異を導入することにより、高い親和性でPD-L1に結合し、野生型PD-1の結合を阻害する人工抗体タンパク質を設計した。また、PD-1/PD-L1の阻害剤である、BMS-8にペプチド修飾し、阻害効果を向上させることを試みた。ウエット実験により、これらのタンパク質および低分子化合物は、免疫チェックポイントPD-1/PD-L1を阻害することを、確認した。これらの結果について、原著論文３報に報告した。現在、動物実験に向けた準備を進めている。
さらに、in-silico/in-cell複合選択法を、抗がん剤開発の標的として重要な、mTOR阻害剤の開発にも適用した。その結果、従来知られていたmTOR阻害剤である、ラパマイシンを代替する新規阻害剤、WRX606の開発に成功した。WRX606は、ラパマイシンで問題となっている、免疫抑制効果が低く、ラパマイシンよりも強い抗がん効果を発揮した。この結果を、原著論文として発表した。また、WRX606の抗がん作用の発見等について、特許出願を行った。現在、BINDS創薬支援プログラムにより、WRX606の前臨床試験が進行中である。また、これらの関連研究として、mTORの活性化因子であるsmall-GTPase Rhebの作用機構について解析を行い、さらに、その阻害ペプチドの開発も行った。これらは、今後、新規な抗がん剤の開発につながる可能性がある。これらの研究成果は、２報の原著論文と、１報の総説として発表した。
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